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中国にて早期終了した試験(海外データ)

重症COVID-19成人患者に対する試験(海外データ)

研究者主導、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験(中国・武漢)

主な選択基準

  • 入院中の成人患者

  • SARS-CoV-2陽性(PCR検査)

  • 症状 ≤ 12日

  • 肺炎画像所見

  • SpO2 ≤ 94%(室内気)あるいは PaO2/FiO2 ≤ 300 mm Hg

主な除外基準

  • 妊娠又は授乳婦

  • ALT又はASTが基準範囲上限5倍超又は肝硬変

  • eGFR<30mL/分/1.73m2 又は持続的腎代替療法・血液透析・腹膜透析で治療中

  • 副次評価項目: 無作為化後7日目、14日目、28日目における臨床状態、28日目における全死亡、侵襲的人工呼吸器の使用、酸素療法の持続期間、入院期間、ウイルス量の変化、安全性等
  • 無作為化はベースライン時の酸素療法の状態によって層別化した
  • 武漢における感染拡大の抑制により、2020年3月12日以降は患者が組み込まれず、被験者は目標の453例に対して237例にとどまった
  • 利用可能な病床数の制限のため、感染症の進行後期に大部分の患者が組み込まれることになった
  • ロピナビル-リトナビル、インターフェロン、副腎皮質ステロイドの使用は許容された(本邦ではCOVID-19に対して承認外)
  • 解析計画:臨床状態の改善とは臨床状態[次の6 段階のスケールで定義:①退院又は退院の基準に相当、②入院しているが酸素療法は不要、③入院しており酸素療法を要する(ただし非侵襲的換気又は高流量酸素による管理を必要としない)、④入院かつ非侵襲的換気又は高流量酸素による管理を要する、⑤入院かつECMO 又は侵襲的人工呼吸器による管理を要する、⑥死亡]の2 段階以上の改善、又は退院のいずれかが最初に認められる状態と定義された。
    臨床状態の改善までの時間はKaplan-Meier法で解析しlog-rank検定で群間差を評価した。
    臨床状態の改善についてのハザード比とその95%信頼区間(CI)はCox比例ハザードモデルで算出した。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

有効性と安全性の要約及び本試験のLimitation(海外データ)1

試験中止前に組み入れられた患者における結果(目標の患者数に到達せず試験中止)

§:割合の差あるいは Hodges-Lehmann推定量及び 95% CIで表している。
†:Cox比例リスクモデルによるハザード比及び 95% CI

  • 定量PCRによるウイルス量は両群で同様に経時的に減少した。しかし、喀痰を採取した集団(n=103)において、ベクルリー群では第5日においてより迅速な減少傾向が認められた(p=0.0672、Hodges-Lehmann推定)
  • 安全性:有害事象はベクルリー群で102例(66%)、対照群で50例(64%)に認められた。主な有害事象はベクルリー群で便秘21例(14%)、低アルブミン血症20例(13%)、低カリウム血症18例(12%)等、対照群で貧血12例(15%)、低アルブミン血症12例(15%)、便秘12例(15%)等であった。Grade 3又は4の有害事象はベクルリー群で13例(8%)〔血小板減少症4例(3%)等〕、対照群で11例(14%)〔血小板減少症3例(4%)等〕が認められた。投与中止に至った有害事象はベクルリー群で18例(12%)〔呼吸不全又は急性呼吸窮迫症候群7例(5%)等〕、対照群で4例(5%)〔呼吸不全又は急性呼吸窮迫症候群1例(1%)等〕が認められた
  • 本試験の limitation[Norrie JD氏によるEditorial(Lancet. April 29, 2020)2]:
    • 試験中止と患者数の不足により、統計的検出力は80%から58%に減少した

    • ベースライン時の患者背景の不均衡により、結果解釈はより困難になった

“検出力のない試験において統計的有意差がなかったことは、
結果からは結論が得られないことを意味している”

1. Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.
2. Norrie JD.: Lancet 2020; 395(10236): 1525-7.

症例構成(海外データ)

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

ベースライン時の患者特性①(海外データ)

データは中央値(IQR)、 n(%)、 n/N(%)又は平均値(SE)。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

ベースライン時の患者特性②(海外データ)

データは中央値(IQR)、 n(%)、 n/N(%)又は平均値(SE)。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

組み入れ前後に受けた治療(海外データ)

データは中央値(IQR)又はn(%)。
*3人の患者は治療を開始しなかったため本項目に含まれていない。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

臨床的転帰①(ITT集団)
(主要評価項目・副次評価項目)(海外データ)

対象 入院中のSARS-CoV-2による成人感染症患者237例(中国・武漢)
方法 研究者主導、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験。患者を無作為化し、ベクルリーを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に2:1の比率で割り付けた。

データは中央値(IQR)、n(%)、n / N(%)又は平均値(SE)。
*:割合の差あるいは Hodges-Lehmann推定量及び95% CIで表している。
†:Cox比例リスクモデルによるハザード比及び 95% CI
‡:各群3例が生存者であり、ベクルリー群10例とプラセボ群7例が非生存者であった。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

臨床的転帰②(ITT集団)
(主要評価項目・副次評価項目)(海外データ)

対象 入院中のSARS-CoV-2による成人感染症患者237例(中国・武漢)
方法 研究者主導、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験。患者を無作為化し、ベクルリーを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に2:1の比率で割り付けた。

データは中央値(IQR)、n(%)、n / N(%)又は平均値(SE)。
*:割合の差あるいは Hodges-Lehmann推定量及び95% CIで表している。
§:順序ロジスティック回帰モデルによって算出した。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

臨床状態の改善までの時間(ITT集団)(主要評価項目)(海外データ)

対象 入院中のSARS-CoV-2による成人感染症患者237例(中国・武漢)
方法 研究者主導、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験。患者を無作為化し、ベクルリーを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に2:1の比率で割り付けた。

無作為化時の層別化で調整されたハザード比は1.25(95%CI 0.88–1.78)であった。

*:28日目以前の死亡を28日目の右側打ち切りとして含み、臨床的な改善がみられない患者数はNumber at riskに含まれる。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

定量PCRによるウイルス量の変化(副次評価項目)(海外データ)

対象 入院中のSARS-CoV-2による成人感染症患者237例(中国・武漢)
方法 研究者主導、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験。患者を無作為化し、ベクルリーを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に2:1の比率で割り付けた。

データは平均値(SE)。PCRアッセイの定量下限未満で定性的検出限界を超えるデータは実測値の半分の値として補完した。 ウイルスRNA陰性患者のデータは0 log10コピー/mLとして補完した。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

有害事象の発現状況①
(安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

対象 入院中のSARS-CoV-2による成人感染症患者237例(中国・武漢)
方法 研究者主導、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験。患者を無作為化し、ベクルリーを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に2:1の比率で割り付けた。

データはn(%)であり、抗ウイルス治療後に報告されたすべての事象が含まれる。 一部の患者には複数の有害事象が認められた。 36例が投与を中止し、22例が有害事象のため、14例が他の理由(例:退院又は早期死亡)であった。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

有害事象の発現状況②
(安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

対象 入院中のSARS-CoV-2による成人感染症患者237例(中国・武漢)
方法 研究者主導、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験。患者を無作為化し、ベクルリーを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に2:1の比率で割り付けた。

データは例数であり、抗ウイルス治療後に報告されたすべての事象が含まれる。 一部の患者には複数の有害事象が認められた。 36例が投与を中止し、22例が有害事象のため、14例が他の理由(例:退院又は早期死亡)であった。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

有害事象の発現状況③
(安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

対象 入院中のSARS-CoV-2による成人感染症患者237例(中国・武漢)
方法 研究者主導、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同試験。患者を無作為化し、ベクルリーを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に2:1の比率で割り付けた。

データは例数であり、抗ウイルス治療後に報告されたすべての事象が含まれる。 一部の患者には複数の有害事象が認められた。 36例が投与を中止し、22例が有害事象のため、14例が他の理由(例:退院又は早期死亡)であった。

Wang Y, et al.: Lancet 2020; 395(10236): 1569-78.

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