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海外

VALENCE(海外データ)

ソバルディはリバビリンとの併用24週間投与でジェノタイプ3又は4に対して、
有効性と安全性が確認されています(海外データ)。

本剤の「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

本剤は海外試験4試験で構成された評価資料をもとに承認されました。このためご紹介する臨床成績には一部国内の承認内容と異なる成績が含まれております。

1.未治療又は前治療のある患者に対する海外第3相臨床試験成績(VALENCE:海外データ)1,2)

試験概要

目的 ジェノタイプ3で未治療又は前治療のあるC 型慢性肝炎患者におけるソバルディ+リバビリンの24週投与の有効性・安全性を検討する。(ジェノタイプ3のみ抜粋)
対象 未治療又は前治療のあるジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者250例(C型代償性肝硬変患者60例を含む)
試験方法 多施設共同無作為化非盲検比較試験
ジェノタイプ2又は3の慢性HCV感染患者を対象とした第3相試験2試験[GS-US-334-0107(POSITRON)試験及びP7977-1231(FISSION)試験]で12週間のSOF+RBV 療法の安全性及び有効性を評価した。いずれの試験でも、ジェノタイプ3のHCV 感染患者の応答率はジェノタイプ2のHCV 感染患者の応答率よりも低かった。これらの結果に基づき、GS-US-334-0133(VALENCE)試験では治験実施計画書を改訂し、ジェノタイプ3のHCV 感染患者に対してはSOF+RBV 投与期間を24 週間に延長して評価した。なお、プラセボ群は打ち切りとした。
投与方法 ソバルディ錠400mg 1日1回及びリバビリン1日2回(1,000又は1,200mg/日)を24週間経口投与した。
主要評価項目 SVR12率[投与終了から12 週間後のHCV RNA 量が定量下限値(25 IU/mL)未満を達成した患者の
割合]、安全性及び忍容性
副次評価項目 SVR4 率及びSVR24 率、血中HCV RNA 動態、ウイルス学的転帰、薬剤耐性変異、背景因子別の
サブグループ解析等
解析計画 主要評価項目はFull Analysis Set(FAS)により解析を実施することとした。背景因子別のサブグループ
解析は、前治療(なし/ あり)、年齢(50 歳以上/ 未満)、性別(男性/ 女性)、代償性肝硬変(なし/ あり)、ベースラインのHCV RNA 量(6 l og10 IU/mL 以上/未満)、ベースラインのBMI(30kg/m2 以上/ 未満)、ベースラインのALT値(正常範囲上限の1.5 倍超/以下)、IL28B(rs12979860:CC/non-CC)等について、副次評価項目として実施することとした。
  • 本試験ではジェノタイプ2又は3の患者が登録されましたが、本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ2に対する24週間投与及びジェノタイプ3に対する12週間投与は承認されていません。

VALENCE:試験デザイン(ジェノタイプ3のみ抜粋)

ジェノタイプ2 の患者群(プラセボ群も含む)は削除しました。
プラセボ群は試験期間中に打ち切りとなりました。

1)社内資料:承認時評価資料:海外第3 相臨床試験(GS-US-334-0133)
2)Zeuzem S, et al. N Engl J Med 370(21):1993-2001, 2014(承認時評価資料)

利益相反: 本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供及び支援(プロトコール設定、データ収集、研究経過のモニタリング、統計解析、論文執筆等)により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc. の社員が含まれる。

VALENCE:患者背景(ジェノタイプ3のみ抜粋)

  1. IL28B領域の一塩基多型(SNPs)の解析にあたり、本試験においては、rs12979860の解析によりSNPsのメジャーアリル(CC)もしくはマイナーアリル(CT、TT)を同定している。
  2. 25 パーセンタイル
  3. 75 パーセンタイル

ソバルディ錠400mg の本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400 mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400 mgを1日1回、24週間経口投与する。

リバビリンの本邦における承認された用量は、1日投与量で体重に応じて600〜1,000mgです。

SVR12率(主要評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンを併用投与した患者の85.2%(213/250 例)がSVR12を達成しました。

  • ソバルディ錠の承認されている用法・用量(24 週間投与)はジェノタイプ3に対するものであるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及び12 週投与群の結果は削除しました。
◆SVR12率

患者集団別、背景因子別SVR12率(サブグループ解析)(副次評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンの24週間併用投与における未治療患者のSVR12率は94.3%(99/105例)、前治療のある患者では78.6%(114/145 例)でした。背景因子(代償性肝硬変の有無、年齢、性別、ベースラインのHCV RNA量、ベースラインのALT値)別のSVR12率は以下のとおりです。

  • ソバルディ錠の承認されている用法・用量(24 週間投与)はジェノタイプ3に対するものであるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及び12週投与群の結果は削除しました。

◆患者集団別、背景因子別のSVR12率

<参考>未治療患者、前治療のある患者における代償性肝硬変の有無別のSVR12率(サブグループ解析)

【使用上の注意】(抜粋)

5. 高齢者への投与

国内第3相臨床試験では、本剤とリバビリンを併用したときに貧血、一過性の高ビリルビン血症等の発現率が非高齢者に比べ高い傾向であった。一般に高齢者では生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

薬剤耐性(副次評価項目)

ソバルディ+リバビリン群でSVR12を達成しなかったジェノタイプ3の患者43例に対しディープシークエンス解析が実施されました。ディープシークエンス解析でカットオフ値1%以上において認められたL159F又はV321A変異を有する患者のうち、ソホスブビルの投与終了後24週時までにウイルス学的治療不成功となった患者は18.9%(7/37例)でしたが、これらの患者において薬剤感受性変化を伴う耐性変異株の出現は認められませんでした。

  • ソバルディ錠の承認されている用法・用量(24 週間投与)はジェノタイプ3に対するものであるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及び12週投与群の結果は削除しました。

安全性

24週投与群のジェノタイプ3の患者において91.6%(229/250例)に有害事象が発現しました。報告された主な有害事象は、疲労30.0%(75/250例)、頭痛29.6%(74/250例)及びそう痒症26.8%(67/250例)でした。
10例(4.0%)に重篤な有害事象が発現しました。1例が自殺企図により薬剤の投与中止に至り、治験薬と関連ありと判断されました。
なお、本試験において死亡例は認められませんでした。

  • ソバルディ錠の承認されている用法・用量(24 週間投与)はジェノタイプ3に対するものであるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及び12週投与群の結果は削除しました。

ソバルディ錠400mg の本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

BOSON(海外データ)

ソバルディはリバビリンとの併用24週間投与でジェノタイプ3又は4に対して、
有効性と安全性が確認されています(海外データ)。

本剤の「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

本剤は海外試験4試験で構成された評価資料をもとに承認されました。このためご紹介する臨床成績には一部国内の承認内容と異なる成績が含まれております。

2.未治療又は前治療のある患者に対する海外第3相臨床試験成績(BOSON:海外データ)3,4)

試験概要

目的 ジェノタイプ3で未治療又は前治療のあるC 型慢性肝炎患者におけるソバルディ+リバビリンの24週間投与の有効性・安全性を検討する。(ジェノタイプ3のみ抜粋)
対象 未治療又は前治療のあるジェノタイプ3のC型慢性肝炎患者182例(C型代償性肝硬変患者56例を含む)
試験方法 多施設共同無作為化非盲検試験
投与方法 ソバルディ錠400mg 1日1回及びリバビリン1日2回(1,000又は1,200mg/日)を24週間経口投与した。
主要評価項目 SVR12率[投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値(15 IU/mL)未満を達成した患者の割合]、安全性及び忍容性
副次評価項目 SVR4 率及びSVR24 率、血中HCV RNA 動態、ウイルス学的転帰、薬剤耐性変異、背景因子別のサブグループ解析等
解析計画 主要評価項目はFull Analysis Set(FAS)により解析を実施することとした。有効性の主要解析では、
検定する一連の仮説全体の過誤率を制御するためにGatekeeping 法を用いた。背景因子別のサブ
グループ解析は、前治療(なし/ あり)、年齢(65歳以上/ 未満)、性別(男性/ 女性)、代償性肝硬変(なし/あり)、ベースラインのHCV RNA 量(6 log10 IU/mL 以上/ 未満)、ベースラインのBMI(30kg/m2以上/ 未満)、ベースラインのALT値(正常範囲上限の1.5 倍超/ 以下)、IL28B(rs12979860:CC/ non-CC)等について、副次評価項目として実施することとした。
  • 本試験ではジェノタイプ2又は3の患者が登録されましたが、本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ2に対する24週間投与及びジェノタイプ3に対する16週間投与は承認されていません。

BOSON:試験デザイン(ジェノタイプ3のみ抜粋)

ジェノタイプ2の患者群は削除しました。
本邦ではソバルディ錠とペグインターフェロンの併用投与は承認されていません。

3) 社内資料:承認時評価資料:海外第3 相臨床試験(GS-US-334-0153)
4) Foster GR, et al. Gastroenterology 149(6):1462-1470, 2015(承認時評価資料)

利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供及び支援(プロトコール設定、データ収集、研究経過のモニタリング、統計解析、論文執筆等)により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc. の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc. より講演料等を受領した者が含まれる。

BOSON:患者背景(ジェノタイプ3のみ抜粋)

  1. IL28B領域の一塩基多型(SNPs)の解析にあたり、本試験においては、rs12979860の解析によりSNPsのメジャーアリル(CC)もしくはマイナーアリル(CT、TT)を同定している。
  2. 25 パーセンタイル
  3. 75 パーセンタイル

ソバルディ錠400mg の本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

<用法・用量に関連する使用上の注意>
本剤と併用するリバビリンの投与量は、リバビリンの添付文書に定められた用法・用量に従うこと。併用にあたっては、投与開始
前にヘモグロビン量が12g/dL 以上であることを確認すること。また、投与中にリバビリンの用量調節や投与中止を必要とする副
作用が発現した場合には、リバビリンの添付文書を参照すること。なお、リバビリンの投与を中止する場合は、本剤の投与も中
止すること。

ペグインターフェロン アルファ-2a の効能・効果の「リバビリンとの併用によるC 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」に
おける用法・用量は、「通常、成人にはペグインターフェロン アルファ-2a 1回90μgを週1回、皮下に投与する。」です。

リバビリンの本邦における承認された用量は、1日投与量で体重に応じて600〜1,000mgです。

SVR12率(主要評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンを併用投与した患者の84.1%(153/182例)がSVR12を達成しました。

  • ソバルディ錠の承認されている用法・用量(24 週間投与)はジェノタイプ3に対するものであるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及びジェノタイプ3 の16週投与群の結果は削除しました。
◆SVR12率

患者集団別、背景因子別SVR12率(サブグループ解析)(副次評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンの24週間併用投与における未治療患者のSVR12率は88.3%(83/94例)、前治療のある患者では79.5%(70/88 例)でした。背景因子(代償性肝硬変の有無、性別、IL28B 遺伝子型)別のSVR12率は以下のとおりです。

  • ソバルディ錠の承認されている用法・用量(24 週間投与)はジェノタイプ3に対するものであるため、一部改変してジェノタイプ2 の患者群及びジェノタイプ3の16週投与群の結果は削除しました。

◆患者集団別、背景因子別のSVR12率

<参考>未治療患者、前治療のある患者における代償性肝硬変の有無別のSVR12率(サブグループ解析)

薬剤耐性(副次評価項目)

ソバルディ+リバビリン群でSVR12を達成しなかったジェノタイプ3の患者27例に対しディープシークエンス解析が実施されました。ディープシークエンス解析でカットオフ値1%以上において認められたL159F及びV321A変異を有する患者のうち、ソホスブビルの投与終了後24週時までにウイルス学的治療不成功となった患者はそれぞれ25.9%及び7.4%でしたが、これらの患者において薬剤感受性変化を伴う耐性変異株の出現は認められませんでした。

  • ソバルディ錠の承認されている用法・用量(24週間投与)はジェノタイプ3に対するものであるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及びジェノタイプ3の16週投与群の結果は削除しました。

安全性

24週投与群のジェノタイプ2及び3の患者において94.5%(188/199例)に有害事象が発現しました。報告された主な有害事象は、疲労41.7%(83/199例)、頭痛36.2%(72/199例)及び不眠症28.1%(56/199例)でした。
10例(5.0%)に重篤な有害事象が発現しました。3例が薬剤の投与中止に至り、そのうち1例(パートナーの自然流産)は治験薬と関連ありと判断されました。
なお、本試験において死亡例は認められませんでした。

ソバルディ錠400mg の本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

PHOTON-1(海外データ)

ソバルディはリバビリンとの併用24週間投与でジェノタイプ3又は4に対して、
有効性と安全性が確認されています(海外データ)。

本剤の「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

本剤は海外試験4試験で構成された評価資料をもとに承認されました。このためご紹介する臨床成績には一部国内の承認内容と異なる成績が含まれております。

3.前治療のあるHIV-1重複感染C型慢性肝炎患者に対する海外第3相臨床試験成績(PHOTON-1:海外データ)5,6)

試験概要

目的 ジェノタイプ3で前治療のあるHIV-1重複感染C 型慢性肝炎患者におけるソバルディ+リバビリンの24週投与の有効性・安全性を検討する(ジェノタイプ3のみ抜粋)。
対象 前治療のあるジェノタイプ3のHIV-1重複感染C型慢性肝炎患者17例(C型代償性肝硬変患者6例を含む)
試験方法 多施設共同非盲検試験
投与方法 ソバルディ錠400mg 1日1回及びリバビリン1日2回(1,000又は1,200mg/日)を24週間経口投与した。
主要評価項目 SVR12率[投与終了から12 週間後のHCV RNA 量が定量下限値(25 IU/mL)未満を達成した患者の割合]、安全性及び忍容性
副次評価項目 SVR4 率及びSVR24 率、血中HCV RNA動態、ウイルス学的転帰、薬剤耐性変異、背景因子別のサブグループ解析等
解析計画 主要評価項目はFull Analysis Set(FAS)により解析を実施することとした。背景因子別のサブグループ解析は、年齢(50歳以上/未満)、性別(男性/女性)、代償性肝硬変(なし/あり)、ベースラインのHCV RNA量(6 log10IU/mL以上/未満)、ベースラインのBMI(30kg/m2以上/未満)、ベースラインのALT値(正常範囲上限の1.5倍超/以下)、IL28B(rs12979860:CC/non-CC)等について、副次評価項目として実施することとした。
  • 本試験ではジェノタイプ2又は3の患者が登録されましたが、本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ2に対する24週間投与及びジェノタイプ3に対する12週間投与は承認されていません。

PHOTON-1:試験デザイン(ジェノタイプ3のみ抜粋)

ジェノタイプ2の患者群及びジェノタイプ3の12週投与患者群は削除しました。

5)社内資料:承認時評価資料:海外第3 相臨床試験(GS-US-334-0123)
6)Sulkowski MS, et al. JAMA 312(4):353-361, 2014(承認時評価資料)

利益相反: 本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供及び支援(プロトコール設定、データ収集、研究経過のモニタリング、統計解析、論文執筆等)により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc. の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc. より講演料等を受領した者が含まれる。

PHOTON-1:患者背景(ジェノタイプ3のみ抜粋)

  1. IL28B領域の一塩基多型(SNPs)の解析にあたり、本試験においては、rs12979860の解析によりSNPsのメジャーアリル(CC)もしくはマイナーアリル(CT、TT)を同定している。
  2. 25 パーセンタイル
  3. 75 パーセンタイル

ソバルディ錠400mg の本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

リバビリンの本邦における承認された用量は、1日投与量で体重に応じて600〜1,000mgです。

SVR12率(主要評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンを24週間併用投与した患者の94.1%(16/17例)がSVR12を達成しました。

  • ソバルディ錠の24週間投与はジェノタイプ3に対して承認されている用法・用量であるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及びジェノタイプ3 の12週投与群の結果は削除しました。
◆SVR12率

背景因子別SVR12率(サブグループ解析)(副次評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンの24週間併用投与における背景因子(代償性肝硬変の有無)別のSVR12率は以下のとおりです。

  • ソバルディ錠の24週間投与はジェノタイプ3に対して承認されている用法・用量であるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及びジェノタイプ3 の12週投与群の結果は削除しました。

◆背景因子別のSVR12率

薬剤耐性(副次評価項目)

ソバルディ+リバビリン群でSVR12を達成しなかった、あるいは投与終了後24週時点で再燃が認められたジェノタイプ3の患者各1例にディープシークエンス解析を行った結果、ソホスブビルに関連するNS5B領域の耐性変異は検出されませんでした。

  • ソバルディ錠の承認されている用法・用量(24週間投与)はジェノタイプ3に対するものであるため、一部改変してジェノタイプ2の患者群及びジェノタイプ3の12週投与群の結果は削除しました。

安全性

24 週投与群のジェノタイプ2 及び3の患者において90.2%(37/41例)に有害事象が発現しました。報告された主な有害事象は、疲労46. 3%(19/41例)、不眠症19. 5%(8/41例)及び悪心14. 6%(6/41例)でした。
1例(2.4%)に重篤な有害事象が発現し、薬剤の投与中止に至りました。
なお、本試験において死亡例は認められませんでした。

ソバルディ錠400mgの本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

PHOTON-2(海外データ)

ソバルディはリバビリンとの併用24週間投与でジェノタイプ3又は4に対して、
有効性と安全性が確認されています(海外データ)。

本剤の「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

本剤は海外試験4試験で構成された評価資料をもとに承認されました。このためご紹介する臨床成績には一部国内の承認内容と異なる成績が含まれております。

4.未治療又は前治療のあるHIV-1重複感染C型慢性肝炎患者に対する海外第3相臨床試験成績(PHOTON-2:海外データ)7,8)

試験概要

目的 ジェノタイプ3又は4で未治療又は前治療のあるHIV-1重複感染C 型慢性肝炎患者におけるソバルディ+リバビリンの24週投与の有効性・安全性を検討する。(ジェノタイプ3、4のみ抜粋)
対象 未治療又は前治療のあるジェノタイプ3又は4のHIV-1重複感染C型慢性肝炎患者137例(C型代償性肝硬変患者34例を含む)
試験方法 多施設共同非盲検試験
投与方法 ソバルディ錠400mg 1日1回及びリバビリン1日2回(1,000又は1,200mg/日)を24週間経口投与した。
主要評価項目 SVR12率[投与終了から12週間後のHCV RNA 量が定量下限値(25 IU/mL)未満を達成した患者の割合]
副次評価項目 SVR4 率及びSVR24 率、血中HCV RNA動態、ウイルス学的転帰、薬剤耐性変異、背景因子別のサブグループ解析等
解析計画 主要評価項目はFull Analysis Set(FAS)により解析を実施することとした。背景因子別のサブグループ解析は、ジェノタイプ別、前治療(なし/ あり)年齢(50歳以上/未満)、性別(男性/女性)、代償性肝硬変(なし/あり)、ベースラインのHCV RNA量(6 log10IU/mL以上/未満)、ベースラインのBMI(30kg/m2以上/未満)、ベースラインのALT値(正常範囲上限の1.5倍超/以下)、IL28B(rs12979860: CC/non-CC)等について、副次評価項目として実施することとした。
  • 本試験ではジェノタイプ1~4の患者が登録されましたが、本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ2に対する24週間投与及びジェノタイプ1に対する投与は承認されていません。

PHOTON-2:試験デザイン(ジェノタイプ3及び4のみ抜粋)

ジェノタイプ1及び2の患者群は削除しました。

7)社内資料:承認時評価資料:海外第3 相臨床試験(GS-US-334-0124)
8)Molina JM, et al. Lancet 385(9973):1098-1106, 2015(承認時評価資料)

利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ,Inc.の資金提供及び支援(プロトコール設定、データ収集、研究経過のモニタリング、統計解析、論文執筆等)により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ,Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ,Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。

PHOTON-2:患者背景(ジェノタイプ3及び4のみ抜粋)

N/A:記載なし

  1. IL28B領域の一塩基多型(SNPs)の解析にあたり、本試験においては、rs12979860の解析によりSNPsのメジャーアリル(CC)もしくはマイナーアリル(CT、TT)を同定している。
  2. 25 パーセンタイル
  3. 75 パーセンタイル

ソバルディ錠400mg の本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

リバビリンの本邦における承認された用量は、1日投与量で体重に応じて600〜1,000mgです。

SVR12率(主要評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンの24週間併用投与において、ジェノタイプ3の患者の88.7%(94/106例)がSVR12を達成しました。また、ジェノタイプ4の未治療患者のSVR12率は83.9%(26/31例)でした。

  • ソバルディ錠の24週間投与はジェノタイプ1及びジェノタイプ2に該当しない患者に対して承認されている用法・用量であるため、一部改変してジェノタイプ1及び2の患者群の結果は削除しました。
◆SVR12率

患者集団別、背景因子別SVR12率(サブグループ解析)(副次評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンの24週間併用投与におけるジェノタイプ3の未治療患者のSVR12率は91.2%(52/57例)、前治療のある患者では85.7%(42/49 例)でした。背景因子(代償性肝硬変の有無、IL28B 遺伝子型)別のSVR12率は以下のとおりです。

  • ソバルディ錠の24週間投与はジェノタイプ1及びジェノタイプ2に該当しない患者に対して承認されている用法・用量であるため、一部改変してジェノタイプ1及び2の患者群の結果は削除しました。

◆患者集団別、背景因子別のSVR12率

<参考>未治療患者、前治療のある患者における代償性肝硬変の有無別のSVR12率(サブグループ解析)

薬剤耐性(副次評価項目)

ソバルディ+リバビリン群でSVR12を達成しなかったジェノタイプ3 の患者11例に対しディープシークエンス解析が実施されました。ディープシークエンス解析でカットオフ値1%以上において認められたL159F及びV321A 変異を有するジェノタイプ3 の患者のうち、ソホスブビルの投与終了後24 週時までにウイルス学的治療不成功となった患者はそれぞれ27.3%及び9.1%でしたが、これらの患者において薬剤感受性変化を伴う耐性変異株の出現は認められませんでした。

  • ソバルディ錠の24 週間投与はジェノタイプ1及びジェノタイプ2に該当しない患者に対して承認されている用法・用量であるため、一部改変してジェノタイプ1及び2 の患者群の結果は削除しました。

安全性

24 週投与群のジェノタイプ1/2/3/4 の患者において89.8%(229/255 例)に有害事象が発現しました。
報告された主な有害事象は、疲労20. 0%(51/255 例)、無力症16. 9%(43/255 例)、頭痛16. 5%(42/255 例)及び不眠症16.1%(41/255 例)でした。
15 例(5. 9%)に重篤な有害事象が発現し、8 例が薬剤の投与中止に至りました。このうち2 例(急性躁病の再発、血小板減少症及び点状出血各1例)は治験薬と関連ありと判断されました。
なお、本試験において死亡例は認められませんでした。

ソバルディ錠400mgの本邦における承認された効能・効果は「次のいずれかのC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善 1. セログループ2(ジェノタイプ2)の患者 2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない患者」です。

ソバルディ錠400mgの本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

GS-US-334-0114 試験(海外データ)

ソバルディはリバビリンとの併用24週間投与でジェノタイプ3又は4に対して、
有効性と安全性が確認されています(海外データ)。

本剤の「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

本剤は海外試験4試験で構成された評価資料をもとに承認されました。このためご紹介する臨床成績には一部国内の承認内容と異なる成績が含まれております。

5.未治療又は前治療のある患者に対する海外第2相臨床試験成績(GS-US-334-0114試験:海外データ)9,10)

試験概要

目的 ジェノタイプ4で未治療又は前治療のあるC型慢性肝炎患者におけるソバルディ+リバビリンの12週投与及び24週投与の有効性・安全性を検討する。
対象 未治療又は前治療のあるジェノタイプ4のC型慢性肝炎患者60例(C型代償性肝硬変患者14例を含む)
試験方法 無作為化非盲検試験
投与方法 ソバルディ錠400mg 1日1回及びリバビリン1日2回(1,000又は1,200mg/日)を12週間もしくは24週間経口投与した。
主要評価項目 SVR12率[投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値(25 IU/mL)未満を達成した患者の割合]、安全性及び忍容性
副次評価項目 SVR4 率及びSVR24 率、血中HCV RNA 動態、ウイルス学的転帰、薬剤耐性変異、背景因子別のサブグループ解析等
解析計画 主要評価項目はFull Analysis Se(t FAS)により解析を実施することとした。背景因子別のサブグループ解析は、前治療(なし/ あり)、年齢(65歳以上/未満)、性別(男性/ 女性)、代償性肝硬変(なし/あり)、インターフェロン適格性(適格/ 不適格)、前治療への反応(無効/ 再燃/ ブレイクスルー)、ベースラインのHCV RNA量(800,000 IU/mL以上/未満)、ベースラインのBM(I 30kg/m2以上/未満)、ベースラインのALT値(正常範囲上限の1.5 倍超/ 以下)、IL28B(rs12979860:CC/non-CC)等について実施することとした。
  • 本試験では12週投与群及び24週投与群が設定されましたが、本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ4に対する12週間投与は承認されていません。

GS-US-334-0114試験:試験デザイン

12週投与群の試験成績は削除しました。

9)社内資料:承認時参考資料:海外第2 相臨床試験(GS-US-334-0114)
10)Ruane PJ, et al. J Hepatol 62(5):1040-1046, 2015(承認時参考資料)

利益相反: 本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc.の資金提供及び支援(リサーチ等)により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員や株式を保有している者が含まれる。

GS-US-334-0114試験:患者背景(24週投与群のみ抜粋)

  1. 1IL28B領域の一塩基多型(SNPs)の解析にあたり、本試験においては、rs12979860の解析によりSNPsのメジャーアリル(CC)もしくはマイナーアリル(CT、TT)を同定している。
  2. 25 パーセンタイル
  3. 75 パーセンタイル

ソバルディ錠400mg の本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

リバビリンの本邦における承認された用量は、1日投与量で体重に応じて600〜1,000mgです。

SVR12率(主要評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンの併用投与において、患者の93.1%(27/29 例)がSVR12を達成しました。

  • 本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ4 に対する12週間投与は承認されていないため、一部改変して12週投与群の結果は削除しました。
◆SVR12率

患者集団別、背景因子別SVR12率(サブグループ解析)(副次評価項目)

未治療患者のSVR12率は100%(14/14 例)、前治療のある患者では86.7%(13/15 例)でした。背景因子(代償性肝硬変の有無)別のSVR12率は以下のとおりです。

  • 本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ4に対する12週間投与は承認されていないため、一部改変して12週投与群の結果は削除しました。

◆患者集団別、背景因子別のSVR12率

薬剤耐性(副次評価項目)

本試験でSVR12 を達成しなかった患者12 例を対象としてディープシークエンス解析を行った結果、ソホスブビルに関連する耐性変異であるNS5B S282T、又はソホスブビルの投与関連変異(L159F、L320FもしくはV321A)は検出されませんでした。1例では、再燃が認められた時点で低レベル(1.6%)のS282G が認められました。

安全性

24週投与群の100%(29/29 例)に有害事象が発現しました。報告された主な有害事象は、頭痛65.5%(19/29 例)、不眠症48.3%(14/29 例)、疲労51.7%(15/29 例)でした。
24 週投与群の10.3%(3/29 例)に重篤な有害事象が発現しました。投与中止に至った有害事象及び死亡は認められませんでした。

ソバルディ錠400mgの本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

GS-US-334-0138 試験(海外データ)

ソバルディはリバビリンとの併用24週間投与でジェノタイプ3又は4に対して、
有効性と安全性が確認されています(海外データ)。

本剤の「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。

本剤は海外試験4試験で構成された評価資料をもとに承認されました。このためご紹介する臨床成績には一部国内の承認内容と異なる成績が含まれております。

6.未治療又は前治療のある炎患者に対する海外第3相臨床試験成績(GS-US-334-0138試験:海外データ)11,12)

試験概要

目的 ジェノタイプ4で未治療又は前治療のあるC型慢性肝炎患者におけるソバルディ+リバビリンの12週投与及び24週投与の有効性・安全性を検討する。
対象 未治療又は前治療のあるジェノタイプ4のC型慢性肝炎患者103例(C型代償性肝硬変患者17例を含む)
試験方法 多施設共同無作為化非盲検試験
投与方法 ソバルディ錠400mg1日1回及びリバビリン1日2回(1,000又は1,200mg/日)を12週間もしくは24週間経口投与した。
主要評価項目 SVR12率[投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値(25 IU/mL)未満を達成した患者の割合]、安全性及び忍容性
副次評価項目 SVR4 率及びSVR24 率、血中HCV RNA 動態、ウイルス学的転帰、薬剤耐性変異、背景因子別のサブグループ解析等
解析計画 主要評価項目はFull Analysis Set(FAS)により解析を実施することとした。背景因子別のサブグループ解析は、年齢(65歳以上/未満)、性別(男性/女性)、代償性肝硬変(なし/あり)、インターフェロン適格性(適格/不適格)、前治療への反応(無効/再燃/ブレイクスルー)、ベースラインのHCV RNA量(800,000 IU/mL以上/未満)、ベースラインのBMI(30kg/m2以上/未満)、ベースラインのALT値(正常範囲上限の1.5倍超/以下)、IL28B(rs12979860:CC/non-CC)等について副次評価項目として実施することとした。
  • 本試験では12週投与群及び24週投与群が設定されましたが、本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ4に対する12週間投与は承認されていません。

GS-US-334-0138試験:試験デザイン

12週投与群の試験成績は削除しました。

11)社内資料:承認時参考資料:海外第3 相臨床試験(GS-US-334-0138)
12)Doss W, et al. J Hepatol 63(3):581-585, 2015(承認時参考資料)

利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc.の資金提供により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。 また、本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc. のコンサルトタントである者が含まれる。

GS-US-334-0138試験:患者背景(24週投与群のみ抜粋)

  1. 1IL28B領域の一塩基多型(SNPs)の解析にあたり、本試験においては、rs12979860の解析によりSNPsのメジャーアリル(CC)もしくはマイナーアリル(CT、TT)を同定している。
  2. 25 パーセンタイル
  3. 75 パーセンタイル

ソバルディ錠400mg の本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

リバビリンの本邦における承認された用量は、1日投与量で体重に応じて600〜1,000mgです。

SVR12率(主要評価項目)

ソバルディ錠400mgとリバビリンの併用投与において、患者の90.2%(46/51例)がSVR12を達成しました。

  • 本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ4に対する12週間投与は承認されていないため、一部改変して12週投与群の結果は削除しました。
◆SVR12率

患者集団別、背景因子別SVR12率(サブグループ解析)(副次評価項目)

未治療患者のSVR12率は91.7%(22/24 例)、前治療のある患者では88.9%(24/27例)でした。背景因子(代償性肝硬変の有無)別のSVR12率は以下のとおりです。

  • 本邦ではソバルディ錠のジェノタイプ4に対する12週間投与は承認されていないため、一部改変して12週投与群の結果は削除しました。

◆患者集団別、背景因子別のSVR12率

<参考>未治療患者、前治療のある患者における代償性肝硬変の有無別のSVR12率(サブグループ解析)

薬剤耐性(副次評価項目)

本試験でSVR12 を達成しなかった患者15 例を対象としてディープシークエンス解析を行った結果、ソホスブビルに関連する耐性変異であるNS5B S282T、又はL159F 及びV321A を含むソホスブビルの投与関連変異は検出されませんでした。

安全性

24 週投与群の82.4%(42/51例)に有害事象が発現しました。報告された主な有害事象は、疲労27. 5%(14/51例)、頭痛21. 6%(11/51例)、不眠症19. 6%(10/51例)、貧血19. 6%(10/51例)でした。
24 週投与群の3.9%(2/51例)に重篤な有害事象が発現しました。投与中止に至った有害事象及び死亡は報告されませんでした。

ソバルディ錠400mgの本邦における承認された用法・用量は以下のとおりです。

  1. セログループ2(ジェノタイプ2)の場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。
  2. セログループ1(ジェノタイプ1)又はセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しない場合:リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、24週間経口投与する。

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