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1844試験

抗HIV薬による治療経験があり、ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者を対象とし、既存治療(ABC/DTG/3TCレジメン)からの切り替えを検討した海外第Ⅲ相臨床試験成績(1844試験)(海外データ)

1844試験 試験概要(海外データ)

GS-US-380-1844(1844試験)1-3

1: Molina JM, et al.: Lancet HIV 2018; 5(7): e357.
2: Wohl D, et al.: Patient 2018; 11(5): 561.
3: 社内資料(Phase 3 study : GS-US-380-1844)(承認時評価資料).
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

目的 抗HIV薬による治療経験があり、ウイルス学的抑制が得られているHIV-1感染症患者を対象として、ドルテグラビル(DTG)およびアバカビル/ラミブジン(ABC/3TC)のレジメン、またはABC/DTG/3TCのFDC注1)からビクテグラビル/エムトリシタビン/テノホビル アラフェナミド(B/F/TAF:ビクタルビ配合錠)へ切り替えた場合の安全性および有効性を評価する。
対象 スクリーニング前の連続3ヵ月以上にわたりDTG+ABC/3TCのレジメンまたはABC/DTG/3TCのFDCによってウイルス学的抑制が得られている18歳以上のHIV-1感染症患者で次の条件を満たす563例 いずれかの治験薬に対する耐性が示されていない、eGFRCG注2)が50mL/min以上、慢性B型肝炎なし
試験方法 多施設共同無作為化二重盲検実薬対照平行群間非劣性試験(国際共同治験)
投与方法 対象患者を以下の2投与群のいずれかに1:1の比率で割り付けた。
ビクタルビ配合錠群:ビクタルビ配合錠(B 50mg/F 200mg/TAF 25mg)およびABC/DTG/3TCのFDCに対応したプラセボを食事に関係なく1日1回経口投与
ABC/DTG/3TC群:ABC/DTG/3TC(ABC 600mg/DTG 50mg/3TC 300mg)のFDCおよびビクタルビ配合錠に対応したプラセボを食事に関係なく1日1回経口投与
主要評価項目 FDAのスナップショットアルゴリズムによる投与48週時点の血漿中HIV-1 RNA量が50 copies/mL以上の被験者の割合に基づき、DTG+ABC/3TCのレジメンまたはABC/DTG/3TCのFDCからビクタルビ配合錠に切り替えた場合と、DTG+ABC/3TCをABC/DTG/3TCのFDCとして継続した場合の有効性の比較評価(非劣性)
副次評価項目 FDAのスナップショットアルゴリズムによる投与48週時点の血漿中HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満および20 copies/mL未満の被験者の割合、投与48週時点のCD4細胞数のベースラインからの変化量、投与48週までの2投与群間での安全性および忍容性(有害事象の発現状況、腎機能、脂質・血糖パラメータ)の評価、投与48週までの寛骨(大腿骨近位部)および脊椎の骨密度(BMD)のベースラインからの変化率、ベースライン、投与4週、12週、48週時のPRO〔HIV-SI(HIV症状インデックス)、PSQI(ピッツバーグ睡眠質問票)〕等
解析計画 主要評価項目における実薬対照に対するビクタルビ配合錠の非劣性は、投与群間差(ビクタルビ配合錠群−ABC/DTG/3TC群)の95.002%信頼区間の上限値が、事前に設定した非劣性マージン4%を上回らない場合と定義した。投与群間差およびその95.002%信頼区間は、2つの逆向きの片側検定を用い、条件付けを行わない正確法に基づき算出した。
PRO:HIV-SIにおける症状は2分法でlogistic回帰モデル化され、未調整(共変数なし)、調整済み(ベースライン時の年齢、性別、人種、eGFR、VACS Indexスコア、CD4数、FIB-4 Indexスコア、症状の有無、重篤な精神疾患、HIV-SI symptomカウント、SF-36 PCS、SF-36MCS、HIV-1 RNA量を共変量とする)解析により各時点での治療との関連を推定した。 また、質問票に記入した4時点を通じたHIV-SIの症状パターンを示すために、一般混合効果モデルによる縦断的多変量モデル化を行い、治療と各症状の関連を推定した。PSQIにおける睡眠の質も同様に治療との関連を推定した。

注1)固定用量配合錠
注2) Cockcroft-Gault式による推算糸球体ろ過量

無作為割り付けされ、治験薬を少なくとも1回投与された563例(ビクタルビ配合錠群282例、ABC/DTG/3TCレジメン継続投与群281例)を最大の解析対象集団(FAS)および安全性解析対象集団とした。

1844試験の患者背景

1844試験 有効性

(1)FDAのスナップショットアルゴリズムによる投与48週時点の血漿中HIV-1 RNA量のカットオフ値50 copies/mLによるウイルス学的転帰(FAS)(主要評価項目・副次評価項目)(海外データ)

FDAのスナップショットアルゴリズムによる投与48週時点の血漿中HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満であった被験者の割合は、ビクタルビ配合錠群が93.6%、ABC/DTG/3TC群が95.0%でした。主要評価項目である血漿中HIV-1 RNA量が50 copies/mL 以上の被験者の割合は、ビクタルビ配合錠群が1.1%、ABC/DTG/3TC群が0.4%であり、群間差の両側95.002%信頼区間の上限値が事前に設定したマージン4%を下回ったことから[群間差(95.002%信頼区間):0.7%(−1.0%〜2.8%)]、ビクタルビ配合錠群は、ABC/DTG/3TC群に対し、非劣性が検証されました。

(2) 投与48週時点のCD4細胞数のベースラインからの変化量(FAS)(副次評価項目)(海外データ)

CD4細胞数のベースライン値で調整した投与48週時点のCD4細胞数のベースラインからの変化量の平均値(標準偏差)については、統計学的に有意な投与群間差は認められませんでした(最小二乗平均値の差:−21 cells/μL、95%信頼区間:−51〜9 cells/μL、p=0.18、ANOVA)。FASにおける投与48週時点のCD4細胞数の平均値(標準偏差)は投与群間で同様でした[ビクタルビ配合錠群724(281.5)cells/μL、ABC/DTG/3TC群691(302.0)cells/μL、最小二乗平均値の差:33 cells/μL、95%信頼区間:−17〜83 cells/μL、p=0.19、ANOVA]。

1844試験 安全性

骨密度(安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

DXA法を用いて、ベースラインから投与48週までの脊椎および寛骨(大腿骨近位部)の骨密度の変化率を比較したところ、投与48週時点におけるベースラインからの変化率の平均値(標準偏差)は、脊椎では、ビクタルビ配合錠群が0.69%(3.13%)、ABC/DTG/3TC群が0.42%(3.00%)であり、寛骨(大腿骨近位部)では、ビクタルビ配合錠群が0.16%(2.21%)、ABC/DTG/3TC 群が0.30%(2.11%)でした。

■脊椎および寛骨(大腿骨近位部)の骨密度のベースラインからの変化率

ABC:アバカビル、DTG:ドルテグラビル、3TC:ラミブジン、*:治療を固定効果として含むANOVA
Molina JM, et al.: Lancet HIV 2018; 5(7): e357.
社内資料(Phase 3 study : GS-US-380-1844)(承認時評価資料)
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

有害事象および副作用の発現状況(安全性解析対象集団)(副次評価項目)

投与開始48週の副作用発現割合はビクタルビ配合錠群で8%、ABC/DTG/3TC群で16%であり、ビクタルビ配合錠群で有意に少ない割合でした。
重篤な副作用として、ビクタルビ配合錠群で脳血管発作1例が認められました。投与中止に至った副作用として、ビクタルビ配合錠群で頭痛2例、嘔吐、脳血管発作、異常な夢各1例が、ABC/DTG/3TC群で頭痛、そう痒症各1例が認められました。死亡はビクタルビ配合錠群で2例認められましたが、治験薬との関連は否定されました。
有害事象および副作用の発現割合(例数)は下表の通りです。

p値はFisherの正確確率検定による。
重篤な副作用として、ビクタルビ配合錠群で脳血管発作1例が認められた。投与中止に至った副作用として、ビクタルビ配合錠群で頭痛2例、嘔吐1例、脳血管発作1例、異常な夢1例、ABC/DTG/3TC群で頭痛1例、そう痒症1例が認められた。死亡はビクタルビ配合錠群で2例認められたが、治験薬との関連は否定された。

ABC:アバカビル、DTG:ドルテグラビル、 3TC:ラミブジン
Molina JM, et al.: Lancet HIV 2018; 5(7): e357.
Daar ES, et al.: Lancet HIV 2018; 5(7): e347.
社内資料(Phase 3 study : GS-US-380-1844)(承認時評価資料)
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

腎機能:投与48週時点における腎バイオマーカー/尿中クレアチニン比 (安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

各群において、UACR、尿中RBP/クレアチニン比、尿中β2マイクログロブリン/クレアチニン比はベースラインから増加しました。


UACR:尿中アルブミン/クレアチニン比、RBP:レチノール結合蛋白、ABC:アバカビル、DTG:ドルテグラビル、3TC:ラミブジン
*:両側ウィルコクソンの順位和検定(ビクタルビ配合錠群 vs ABC/DTG/3TC群)
Molina JM, et al.: Lancet HIV 2018; 5(7): e357.
社内資料(Phase 3 study : GS-US-380-1844)(承認時評価資料)
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

48週時における空腹時脂質・血糖パラメータのベースラインからの変化量 (安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

1844試験 PRO(参考情報)

PRO(Patient Reported Outcomes:患者報告アウトカム)とは

ビクタルビ配合錠の臨床試験で使用されたPRO尺度

HIV-SI(HIV症状インデックス)において、両治療群(ビクタルビ群とABC/DTG/3TC群)で「困っている」と報告した患者割合が有意に少なかった項目および評価時点(副次評価項目)(海外データ)

「めまい/ふらつき」「悪心/嘔吐」「悲しみ/暗い気分/うつ」「神経質/不安」「睡眠困難」「食欲不振」に関して、ビクタルビ配合錠群とABC/DTG/3TC群との間で有意差がみられました(縦断的多変量モデル)。

※:有意水準 p<0.05。各時点の推定は調整済みlogistic回帰モデルによる。
Wohl D, et al.: Patient 2018; 11(5): 561. より改変.
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

治療とHIV-SI上のHIV感染症にかかわる症状との関連(詳細)(副次評価項目)(海外データ)

OR<1がビクタルビ配合錠群で、各症状に困っていると報告した患者が少ないことをあらわしている(有意水準 p<0.05)。
調整済みlogistic回帰モデルは、ベースラインのHIV-SIカウント、年齢、性別、ベースラインのVACS Index、重篤な精神疾患、ベースラインのSF-36 PCS、ベースラインのSF-36 MCS、HIV感染症との診断からの年数によって調整され、治療を独立変数、困っているHIV-SI項目を従属変数として含む。下記の共変数が統計的に有意(p<0.05)であった:aベースラインのHIV-SIカウント、b年齢、c性別、dベースラインのVACS Index、e重篤な精神疾患、fベースラインのSF-36 PCS、gベースラインのSF-36 MCS、h診断からの年数
Wohl D, et al.: Patient 2018; 11(5): 561. より改変
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

PSQI(ピッツバーグ睡眠質問票)で“睡眠の質が悪い”と報告した患者割合(副次評価項目)(海外データ)

ビクタルビ配合錠の48週の投与により、“睡眠の質が悪い”と報告した患者割合は51.9%から41.8%になりました。

PSQI(睡眠の質や睡眠障害を19項目で評価する自己記入式の質問票)において、スコア6以上を“睡眠の質が悪い”とした(Buysse DJ, et al.: Psychiatry Res 1989; 28: 193.)。
Wohl D, et al.: Patient 2018; 11(5): 561. をもとに作成
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

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