C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変（海外）
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注意事項等情報（電子化された添付文書）をご参照ください。
C型慢性肝炎又はC 型代償性肝硬変患者（ジェノタイプ1、2、4、5、6）を対象とした海外第3相臨床試験（ASTRAL-1：海外データ）
エプクルーサ配合錠を1日1回1錠、12週間服用することで、 C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者さんにおいてジェノタイプ、肝硬変および前治療歴の有無に関わらず、97.1%以上がSVR12を達成しました。また、624例中485例（77.7%）に有害事象が認められました。
試験概要
| 目的 | 未治療又はインターフェロン含有レジメンで治療歴のあるC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変を有する患者を対象にエプクルーサ配合錠12 週間投与の有効性と安全性を検討する。 |
|---|---|
| 対象 | C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変（ジェノタイプ1、2、4、5、6）を有する患者740例。 |
| 試験デザイン | 多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。 ジェノタイプ（1、2、4、6）及びC 型代償性肝硬変の有無により層別ランダム化した。ジェノタイプ5 のHCV感染被験者についてはランダム化せずにエプクルーサ配合錠12 週間投与群に組み入れた。前治療歴及びC 型代償性肝硬変を有する被験者の割合はそれぞれ約20% とした。 |
| 方法 | 対象をエプクルーサ配合錠投与群又はプラセボ投与群に無作為（5：1）に割り付け、食事の有無を問わず、1日1回1錠、12週間経口投与を行った。 |
| 主要評価項目 | SVR12率[投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限(LLOQ)†未満を達成した患者割合]、安全性。 |
| 副次評価項目 | SVR4率、SVR24率、ウイルス学的治療不成功の患者の割合、投与期間中及び投与終了後のHCV RNA動態、SOF及びVELに対する耐性ウイルスの出現。 |
| 解析計画 | 主要評価項目はFull Analysis Set（FAS）においてSVR12 を達成した患者の割合（SVR12 率）とした。有意水準を0.05 とする両側正確1 標本二項検定により、閾値として設定した85％と比較し、目標値85％に対するエプクルーサ配合錠群の優越性の評価に用いた帰無仮説（H0）及び対立仮説（H1）は以下のとおりとした。 （H0：SVR12率=85%、H1：SVR12率≠85%） また、SVR12率のClopper-Pearson法に基づく点推定値及び正確な両側95%信頼区間（CI）をエプクルーサ配合錠群及びプラセボ群のそれぞれに対して算出した。 背景因子別のサブグループ解析は、ジェノタイプ／サブタイプ、C型代償性肝硬変の有無、HCV治療歴、等について実施することにした。 |
SVR：
sustained virologic response（持続的ウイルス陰性化）
†
定量下限（LLOQ）：本試験のHCV RNA量の定量にはCOBAS® AmpliPrep /COBAS® TaqMan® HCV Quantitative Test
v2.0を用い、本分析法の定量下限（LLOQ）は15IU/mLでした。
◆ C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変を有する患者における海外第3相臨床試験（ASTRAL-1）：試験デザイン
＊ジェノタイプ5のHCV感染被験者についてはランダム化せずにエプクルーサ配合錠12週間投与群に組み入れた。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1138）
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2599-2607, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
【用法・用量】（抜粋）
〈未治療又は前治療歴のないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg 及びベルパタスビルとして100mg）を12 週間経口投与する。
患者背景
患者背景
| エプクルーサ配合錠群 （n=624） |
プラセボ群 （n=116） |
||
| 年齢中央値（範囲） | 56歳（18-82） | 55歳（25-74） | |
| 男性 | 374例（59.9%） | 68例（58.6%） | |
| BMI平均値（範囲）、 kg/m² | 26.7（16.9-56.9） | 25.9（17.9-40.2） | |
| 人種※1 | 白人 | 493例（79.0%） | 90例（77.6%） |
| 黒人 | 52例（8.3%） | 11例（9.5%） | |
| アジア人 | 62例（9.9%） | 11例（9.5%） | |
| その他 | 14例（2.2%） | 4例（3.4%） | |
| 不明 | 3例（0.5%） | 0例 | |
| IL28B 遺伝子型 | CC | 186例（29.8%） | 36例（31.0%） |
| CT | 339例（54.3%） | 53例（45.7%） | |
| TT | 94例（15.1%） | 26例（22.4%） | |
| 不明 | 5例（0.8%） | 1例（0.9%） | |
| C型代償性肝硬変※2 | 121例（19.4%） | 21例（18.1%） | |
| HCV RNA量（平均値±標準偏差） （log10IU/mL） HCV RNA ≧ 800,000 IU/mL |
6.3±0.66 461例（73.9%） |
6.3±0.58 87例（75.0%） |
|
| 前治療歴 | なし | 423例（67.8%） | 83例（71.6%） |
| あり | 201例（32.2%） | 33例（28.4%） | |
| 前治療 | PI+Peg-IFN+リバビリン | 56/201例（27.9%） | 6/33例（18.2%） |
| Peg-IFN+リバビリン | 122/201例（60.7%） | 24/33例（72.7%） | |
| IFN±リバビリン | 23/201例（11.4%） | 3/33例（9.1%） | |
| ジェノタイプ | 1a | 210例（33.7%） | 46例（39.7%） |
| 1b | 118例（18.9%） | 19例（16.4%） | |
| 2 | 104例（16.7%） | 21例（18.1%） | |
| 4 | 116例（18.6%） | 22例（19.0%） | |
| 5 | 35例（5.6%） | 0例 | |
| 6 | 41例（6.6%） | 8例（6.9%） | |
※1 自己申告。
※2 肝生検で確認、又はFibrotestスコア（＞0.75）及びAPRI（＞2）、又はFibroscan®の結果（＞12.5ｋPa）。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1138）
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2599-2607, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
SVR12率（主要評価項目、サブグループ解析）
エプクルーサ配合錠12週間投与によるSVR12率（投与終了12 週間後のウイルス持続陰性化率）は99.0%（618/624 例：95%CI 97.9～99.6）でした。あらかじめ規定した85％の達成目標に対する統計学的有意性が示されました（p <>Clopper-Pearson法）（主要評価項目）。プラセボ群でSVR12を達成した被験者はいませんでした。
ジェノタイプ別SVR12 率は、ジェノタイプ1a が98.1％（206/210 例）、ジェノタイプ1b が99.2％（117/118例）、ジェノタイプ2が100.0％（104/104例）、ジェノタイプ4が100.0％（116/116例）、ジェノタイプ5が97.1％（34/35例）及びジェノタイプ6が100.0％（41/41例）でした（サブグループ解析）。
その他の背景因子別（C型代償性肝硬変の有無、前治療歴の有無）のSVR12率は以下のとおりです。
◆SVR12率*（主要評価項目）
＊ 投与終了12週間後の持続的ウイルス陰性化率。
◆ジェノタイプ別SVR12率（サブグループ解析）
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1138）
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2599-2607, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
背景因子別SVR12率（サブグループ解析）
背景因子別SVR12率は以下の通りです。
◆C型代償性肝硬変有無別SVR12率
＊＊ インターフェロン含有レジメン。
◆前治療歴**有無別SVR12率
◆ ベースライン時のNS5A及びNS5B耐性関連変異の有無別SVR12率（サブグループ解析）
ベースライン時に41.7％（257/616例）でNS5A 耐性関連変異が認められました。エプクルーサ配合錠12週間投与により、NS5A耐性関連変異が検出された患者の99.2％（255/257例）がSVR12を達成しました。
ベースライン時に9.0％（54/601例）でNS5B 耐性関連変異が認められました。これら54例全てでSVR12を達成しました。
◆ ベースライン時のNS5A耐性関連変異の有無別SVR12率
対象：ベースライン時にシークエンシングデータが得られた616例。
◆ ベースライン時のNS5A耐性関連変異
| サブタイプ | NS5A耐性関連変異 | 例数 | 治療転帰 | |
| ジェノタイプ1 | 1a※1 （52例） |
K24R | 8 | SVR12達成 |
| M28V | 17 | SVR12達成 | ||
| Q30H | 1 | SVR12達成 | ||
| Q30R | 1 | 0/1例SVR12達成 | ||
| L31M | 6 | SVR12達成 | ||
| H58D | 1 | SVR12達成 | ||
| Y93F/L | 2 | SVR12達成 | ||
| Y93C | 1 | SVR12達成 | ||
| Y93H | 1 | SVR12達成 | ||
| Y93N | 1 | SVR12達成 | ||
| 複数変異 | 13 | 12/13例SVR12達成 | ||
| 1b （25例） |
L28M | 1 | SVR12達成 | |
| L31M | 5 | SVR12達成 | ||
| L31M/I | 1 | SVR12達成 | ||
| Y93H | 14 | SVR12達成 | ||
| 複数変異 | 4 | SVR12達成 | ||
| ジェノタイプ2 | 2a※2 （60例） |
L31M | 16 | SVR12達成 |
| T24S | 7 | SVR12達成 | ||
| 複数変異 | 37 | SVR12達成 | ||
| 2b （22例） |
K30R | 1 | SVR12達成 | |
| L31I/M | 1 | SVR12達成 | ||
| L31M | 20 | SVR12達成 | ||
| ジェノタイプ4 | （72例） | K24R | 2 | SVR12達成 |
| L28V | 1 | SVR12達成 | ||
| L28M | 10 | SVR12達成 | ||
| L30R | 42 | SVR12達成 | ||
| L30S | 1 | SVR12達成 | ||
| 複数変異 | 16 | SVR12達成 | ||
| ジェノタイプ5 | （6例） | Q30L | 1 | SVR12達成 |
| Q30R | 2 | SVR12達成 | ||
| P58S | 2 | SVR12達成 | ||
| T93S | 1 | SVR12達成 | ||
| ジェノタイプ6 | （22例） | F28M | 1 | SVR12達成 |
| F28V | 12 | SVR12達成 | ||
| F28M/V | 3 | SVR12達成 | ||
| T58A | 1 | SVR12達成 | ||
| T93S | 1 | SVR12達成 | ||
| 複数変異 | 4 | SVR12達成 |
※1 non-1a/1bを含む。
※2 non-2a/2bを含む。
◆ ベースライン時のNS5B耐性関連変異の有無別SVR12率
対象：ベースライン時に塩基配列決定データが得られた601例。
| サブタイプ | NS5B耐性関連変異 | 例数 | 治療転帰 | |
| ジェノタイプ1 | 1b （17例） |
N142T | 1 | SVR12達成 |
| L159F | 15 | SVR12達成 | ||
| V321A/I | 1 | SVR12達成 | ||
| ジェノタイプ2 | 2a※1 （3例） |
C/M289L/I | 3 | SVR12達成 |
| 2b （4例） |
E/N237G | 1 | SVR12達成 | |
| C/M289L/I | 3 | SVR12達成 | ||
| ジェノタイプ4 | （8例） | N142T | 1 | SVR12達成 |
| E/N237G | 7 | SVR12達成 | ||
| ジェノタイプ5 | （4例） | N142T | 2 | SVR12達成 |
| C/M289L/I | 2 | SVR12達成 | ||
| ジェノタイプ6 | （16例※2） | L159F | 1 | SVR12達成 |
| C/M289L/I | 16 | SVR12達成 | ||
| L320F/I/V | 1 | SVR12達成 |
※1 non-2a/2bを含む。
※2 複数変異例（M289L 及びL320F、L159F及び M289L）を含む。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1138）
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2599-2607, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
SVR4率及びSVR24率（副次評価項目、サブグループ解析）
エプクルーサ配合錠12週間投与によるSVR4率（投与終了4 週間後のウイルス持続陰性化率）は99.2%（619/624例）でした（副次評価項目）。
ジェノタイプ別SVR4率は、ジェノタイプ1a が98.6％（207/210 例）、ジェノタイプ1b が99.2％（117/118 例）、ジェノタイプ2 が100％（104/104 例）、ジェノタイプ4 が100％（116/116 例）、ジェノタイプ5が97.1％（34/35例）及びジェノタイプ6が100％（41/41例）でした（サブグループ解析）。
エプクルーサ配合錠12週間投与によるSVR24率（投与終了24 週間後のウイルス持続陰性化率）は99.0％（618/624例）でした（副次評価項目）。
ジェノタイプ別SVR24 率は、ジェノタイプ1a が98.1％（206/210 例）、ジェノタイプ1b が99.2％（117/118 例）、ジェノタイプ2 が100％（104/104 例）、ジェノタイプ4 が100％（116/116 例）、ジェノタイプ5が97.1％（34/35例）及びジェノタイプ6が100％（41/41例）でした（サブグループ解析）。
◆SVR4率*（副次評価項目、サブグループ解析）
＊ 投与終了4週間後のウイルス持続陰性化率。
＊＊ 投与終了24週間後のウイルス持続陰性化率。
◆SVR24率**（副次評価項目、サブグループ解析）
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1138）
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2599-2607, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
治療完遂率*（参考情報）
エプクルーサ配合錠投与例624 例中622例（99.7%）が12 週間の投与による治療を完遂しました。治療中止は有害事象（Grade 3 の不安）が1例、追跡不能が1例でした。
＊ 途中、中止することなく12週間、継続して服用した患者の割合。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1138）
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2599-2607, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
ウイルス学的転帰（副次評価項目）
エプクルーサ配合錠12週間投与群で624例中6例（1.0%）がSVR12を達成しませんでした。2例は投与終了後4週に再燃が認められました（肝硬変のないHCV GT1aの未治療患者及び肝硬変を有するHCV GT1c/1hの前治療歴のある患者）。4 例（GT1：3 例、GT5：1 例）は、ウイルス学的治療不成功以外の理由によりSVR12を達成しませんでした（有害事象により投与13日に中止：1例、投与終了後12週に来院せず：2例、投与終了後4週の来院時までに死亡：1例）。投与終了後12週から24週に再燃を認めた患者はいませんでした。
安全性（主要評価項目）
【有害事象発現状況】
エプクルーサ配合錠投与群624 例中485 例（77.7%）に有害事象が認められました。主な有害事象は頭痛182 例（29.2％）、疲労126 例（20.2％）、咽頭炎79 例（12.7％）、悪心75 例（12.0％）等でした。1 例（0.2%）の死亡（就寝中の突然死）、１例（0.2％）の投与中止に至った有害事象（Grade3の不安）が認められました。重篤な有害事象は15 例（2.4% 左下肢膿瘍、左下肢蜂窩織炎、左下肢壊死、急性心筋梗塞、虫垂炎再燃、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、インフルエンザ、てんかん発作、胃腸炎、右腕の靭帯捻挫、肩回旋筋腱板症候群、躁病、動悸、小腸閉塞、上肢骨折、前庭神経炎、肺癌、就寝中の突然死 各1例）に認められました。
プラセボ投与群116 例中89 例（76.7%）に有害事象が認められました。主な有害事象は頭痛33 例（28.4％）、疲労23 例（19.8％）、悪心13 例（11.2％）、咽頭炎12 例（10.3％）等でした。死亡は認められず、2 例（1.7%）の投与中止に至った有害事象（ALT/AST 上昇）が認められました。重篤な有害事象は認められませんでした。
| エプクルーサ配合錠投与群 （n=624） |
プラセボ投与群 （n=116） |
|
|---|---|---|
| 有害事象による投与中止、例数（%） | 1（0.2%） | 2（1.7%） |
| 重篤な有害事象、例数（%） | 15（2.4%） | 0 |
| 死亡、例数（%） | 1（0.2%） | 0 |
| 有害事象発現例数（%） | 485（77.7%） | 89（76.7%） |
| 有害事象の種類、例数 （%） | ||
| 主な有害事象 | ||
| 頭痛 | 182（29.2%） | 33（28.4%） |
| 疲労 | 126（20.2%） | 23（19.8%） |
| 咽頭炎 | 79（12.7%） | 12 （10.3%） |
| 悪心 | 75（12.0%） | 13 （11.2%） |
| 不眠症 | 50（8.0%） | 11 （9.5%） |
| 下痢 | 48（7.7%） | 8 （6.9%） |
| 無力症 | 41（6.6%） | 9 （7.8%） |
| 関節痛 | 40（6.4%） | 9 （7.8%） |
| 咳嗽 | 39（6.3%） | 4 （3.4%） |
| 背部痛 | 29（4.6%） | 11 （9.5%） |
| 筋肉痛 | 25（4.0%） | 6 （5.2%） |
| 臨床検査値異常 | ||
| ヘモグロビン <10g> | 2（0.3%） | 0 |
| リンパ球数 350～500/mm³ | 3（0.5%） | 0 |
| 好中球数 500～750/mm³ | 4（0.6%） | 0 |
| 血小板数 25,000～50,000/mm³ | 1（0.2%） | 0 |
有害事象名は ICH 国際医薬用語集（MedDRA） Version 18.0 でコード化した。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1138）
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2599-2607, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
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