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C型非代償性肝硬変(国内)

C型非代償性肝硬変を有する患者における試験成績(国内第3相臨床試験)

エプクルーサ配合錠は、1日1回1錠を12週間服用することで、 C型非代償性肝硬変患者さんにおいて、高いSVR12率と忍容性を示しました。

主要評価項目:SVR12率

エプクルーサ配合錠12週間投与により、患者全体の92.2%(47/51例)がSVR12[投与終了12週間後の持続的ウイルス陰性化]を達成しました(主要評価項目)。ジェノタイプ別SVR12率は、ジェノタイプ1が95.1%(39/41例)、ジェノタイプ1以外が80.0%(8/10例)でした(サブグループ解析)。
その他の背景因子別(年齢、ジェノタイプ、CP分類、MELDスコア、HCV治療歴の有無)のSVR12率は以下のとおりです。なお本試験では、対象患者51例の全例が本剤の投与を完遂しました。

◆ SVR12率(主要評価項目)
  • 投与終了12週間後の持続的ウイルス陰性化率
◆ ジェノタイプ別SVR12率(サブグループ解析)

サブグループ解析:背景因子別SVR12率

背景因子別SVR12率は以下の通りです。

年齢別
ジェノタイプ別
●ベースライン時のCP分類別
  • スクリーニング時(投与開始28日前まで)にCP-Bと判定されたが、ベースライン時にCP-Aであった症例。
●ベースライン時のMELDスコア別
●HCV治療歴有無別

ベースラインのNS5A及びNS5B耐性変異の有無別SVR12率(その他の有効性評価項目)

ベースライン時に患者の33.3%(17/51例)でNS5A耐性変異が認められました。エプクルーサ配合錠12週間投与により、NS5A耐性変異が検出された患者の82.4%(14/17例)、検出されなかった患者の97.1%(33/34例)がSVR12を達成しました。ジェノタイプ1でY93Hのある7例全員、ジェノタイプ2でL31Mのある患者7例中6例がSVR12を達成しました。なお、ベースライン時に核酸型NS5B阻害剤に対する耐性関連変異が検出された患者はいませんでした。

◆ ベースラインのNS5A耐性変異の有無別(15%カットオフ)SVR12率
【ジェノタイプ別の内訳】
NS5A 耐性変異 GT1 GT2 GT3
なし(n=34) 31/32(96.9%) 2/2
あり(n=17) 8/9 6/7 0/1

耐性関連変異は、下記のアミノ酸部位に対応する標準配列からの変異をディープシークエンス法を用いて検出しました。

耐性関連変異 ジェノタイプ 検討したアミノ酸部位
NS5A GT1a 24、26、28、30、31、32、38、58、92又は93
GT1b 28、31、32、58、92又は93
GT2a、GT2b 及びGT3 24、28、30、31、32、38、58、92又は93
NS5B 96、142、159、237、282、289、320又は321

【使用上の注意】(抜粋)
5. 高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

サブグループ解析:SVR24達成例におけるCP分類の変化

エプクルーサ配合錠12週間投与においてSVR24を達成した47例のうち、投与終了後24週時点で17例(36.2%)がCP-B→CP-A又はCP-C→CP-Bになりました。ベースラインでCP-Bであった2例(4.3%)はCP-Cになりました。その他の28例(59.6%)のCP分類は、ベースライン時と同じでした。
なお、スクリーニング時にCP-Bと判定され、ベースライン時にCP-Aであった1例は、投与終了後24週時点でCP-Aのままでした。

◆ SVR24達成例におけるCP分類の変化※(投与終了後24週時点)

※ スクリーニング時(投与開始28日前まで)にCP-Bと判定されたが、ベースライン時にCP-Aであった症例。

サブグループ解析:SVR24達成例におけるMELDスコア*の変化

エプクルーサ配合錠12週間投与においてSVR24を達成した47例のうち、18例(38.3%)でMELDスコアが減少しました。

◆ SVR24達成例におけるMELDスコアの変化(投与終了後24週時点)

* 末期肝疾患モデル(Model for End Stage Liver Disease)スコア:末期肝疾患患者の病期分類で使用され、肝移植適応の判断や移植待機者の優先順位を数値化して判定することを目的として使用されている。通常、MELDスコア15以上で肝移植の適応となる。

副次評価項目:SVR24率

エプクルーサ配合錠12週間投与により、SVR12を達成した全例がSVR24を達成しました。

副次評価項目:ウイルス学的転帰

エプクルーサ配合錠12週間投与において、投与期間中のウイルス学的治療不成功は認められず、再燃は4例でした。

◆ ウイルス学的転帰
全体
(n=51)
GT1
(n=41)
GT1以外
(n=10)
SVR12 47/51
(92.2%)
39/41
(95.1%)
8/10
(80.0%)
ウイルス学的治療不成功 4/51
(7.8%)
2/41
(4.9%)
2/10
(20.0%)
再燃例 4/51
(7.8%)
2/41
(4.9%)
2/10
(20.0%)
試験完了 4/51
(7.8%)
2/41
(4.9%)
2/10
(20.0%)
投与中止 0/0 0/0 0/0
投与期間中のウイルス学的
治療不成功
0/51 0/41 0/10
その他 0/51 0/41 0/10

社内資料:承認時評価資料(国内第3相臨床試験:GS-US-342-4019)

副次評価項目:HCV RNA量の推移/ウイルス陰性化率

HCV RNA量は急速に減少し、投与開始後2週時点におけるHCV RNA量のベースラインからの変化量(平均値±標準偏差)は、全体でー4.14±0.573log10IU/mLでした。このHCV RNA量の減少は投与4週から投与終了時(12週)まで維持されました。投与4週時点で96.1%(49/51例)がHCV RNA量LLOQ未満となり、投与8週時点から投与終了(12週)まで100%(51/51例)がHCV RNA量LLOQ未満を維持しました。

◆ HCV RNA量のベースラインからの変化量
◆ ウイルス陰性化率※(%)
投与期間 0週間 2週間 4週間 8週間 12週間
GT1(n=41) 0%
(0/41)
43.9%
(18/41)
95.1%
(39/41)
100%
(41/41)
100%
(41/41)
GT1以外(n=10) 0%
(0/10)
50.0%
(5/10)
100%
(10/10)
100%
(10/10)
100%
(10/10)
全体(n=51) 0%
(0/51)
45.1%
(23/51)
96.1%
(49/51)
100%
(51/51)
100%
(51/51)

副次評価項目:治療中及び治療後の耐性関連変異の特性

エプクルーサ配合錠12週間投与において、ウイルス学的治療不成功は51例中4例(7.8%)で、いずれも再燃でした。再燃した4例について、ベースライン時及び再燃が認められた時点で、NS5A及びNS5B領域のディープシークエンス解析を実施したところ、4例中3例でベースライン時のNS5A耐性変異が検出され、また4例中3例で試験治療下での新たなNS5A耐性変異の出現が認められました。一方、再燃した4例のベースライン時及び治療不成功時において、核酸型NS5B阻害剤に対する耐性関連変異は検出されませんでした。

◆ 再燃例においてベースライン時及び投与終了後に検出されたNS5A耐性変異(15%カットオフ)
投与 ジェノタイプ CP分類 治療歴 NS5A耐性変異
ベースライン 再燃時
患者A 完遂 1a C Peg-IFN, RBV なし Y93N
患者B 完遂 1b B 未治療 L31L/M L31I
Y93H
患者C 完遂 2b C Peg-IFN, RBV L31M L31I/M
Y93H
患者D 完遂 3b B IFN A30K
L31M
A30K
L31M

Peg-IFN:ペグインターフェロン RBV:リバビリン IFN:インターフェロン
* 太字は治療下で現れた変異を表す。

社内資料:承認時評価資料(国内第3相臨床試験:GS-US-342-4019)

主要評価項目:安全性

【副作用発現状況】

C型非代償性肝硬変患者を対象に、エプクルーサ配合錠を12週間単独投与した国内第3相臨床試験において、51例中9例(17.6%)に副作用が認められました。そのうちベースライン時にCP分類Bであった患者は8例、CP分類Cであった患者は1例でした。主な副作用は、発疹2例(3.9%)及び頭痛1例(2.0%)等でした。(承認時)
エプクルーサ配合錠単独投与群において、死亡例及び投与中止に至った有害事象は認められませんでした。重篤な有害事象として、肝性脳症1例、胃癌1例、直腸腺癌1例、食道静脈瘤1例、重篤な副作用として胃癌1例が認められました。

  • エプクルーサ配合錠とRBVを併用した12週間投与群(C型非代償性肝硬変における本剤とRBVとの併用は国内未承認)において、51例中3例の死亡(細菌性敗血症、胃静脈瘤出血、肝細胞癌各1例)が報告されています。3例ともベースライン時にCP-Cで、これらの死亡は治験責任医師により本剤と関連なしと判断されました。死亡した患者のうち1例は、59歳の女性で食道静脈瘤の病歴を有しており、投与終了後5日目に細菌性敗血症により死亡し、1例は67歳の男性で胃静脈瘤の病歴を有しており、投与終了後17日目に胃静脈瘤出血により死亡し、もう1例は51歳の男性で、投与終了後70日目に試験治療下外で肝細胞癌を発現し、投与終了後155日目に肝細胞癌により死亡しました。
【ALT 値の推移】(参考情報)

ALT(中央値)は、HCV RNA量の減少に伴い、ベースラインからの減少が観察されました。このALT(中央値)はベースラインからー21〜ー16U/Lの範囲で変化し、これは治療2週後から治療終了時(12週)まで維持されました。

◆ ALT(中央値)の推移

【用法・用量】(抜粋)
2. C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg)を12週間経口投与する。

【総ビリルビン値の推移】

総ビリルビン(中央値)は、ベースライン値からの減少がみられました。

◆ 総ビリルビン(中央値)の推移

【アルブミン値の推移】

アルブミン(中央値)は、ベースラインからの増加がみられました。

◆ アルブミン(中央値)の推移

副作用

C型非代償性肝硬変患者を対象に本剤を12週間単独投与した国内第3相臨床試験において、51例中9例(17.6%)に副作用が認められました。主な副作用は、発疹2例(3.9%)及び頭痛1例(2.0%)等でした。

◆ C型非代償性肝硬変を有する患者における試験成績(国内第3相臨床試験)
安全性評価対象例数 51例
副作用発現症例数 9例
副作用発現症例率 17.6%
エプクルーサ配合錠
12週間投与群
副作用発現例数(%) 9(17.6%)
副作用の種類、例数(%)
一般・全身障害及び投与部位の状態 1(2.0%)
末梢性浮腫 1(2.0%)
感染症及び寄生虫症 1(2.0%)
膀胱炎 1(2.0%)
良性、悪性及び詳細不明の新生物
(嚢胞及びポリープを含む)
1(2.0%)
胃癌 1(2.0%)
神経系障害 1(2.0%)
頭痛 1(2.0%)
腎及び尿路障害 1(2.0%)
頻尿 1(2.0%)
呼吸器、胸郭及び縦隔障害 2(3.9%)
口腔咽頭不快感 1(2.0%)
口腔咽頭痛 1(2.0%)
皮膚及び皮下組織障害 2(3.9%)
発疹 2(3.9%)
血管障害 1(2.0%)
高血圧 1(2.0%)

MedDRA Version 20.1

承認時社内集計

試験デザイン

目的 C型非代償性肝硬変を有する患者を対象にリバビリン(RBV)併用下又は非併用下におけるエプクルーサ配合錠12週間投与の有効性と安全性を検討する。
対象 C型非代償性肝硬変(Child-Pugh[CP]スコア7〜12)を有する患者102例。
(肝硬変の判定基準には、肝生検又はFibroscanの結果(>12.5kPa)もしくはFibroTest®スコア(>0.75)を用いた)
試験デザイン 多施設共同、無作為化、非盲検、並行群間比較試験。
スクリーニング時のCP分類(CP-B/CP-C)及びHCVジェノタイプ(ジェノタイプ1/非ジェノタイプ1)による層別ランダム化を実施した。ランダム化に際し、中央判定によりHCVジェノタイプが未確定又は混合感染と判断された被験者は非ジェノタイプ1とみなすこととした。被験者の約10%がスクリーニング時にCP-Cの肝硬変を有していることとした。
方法 対象をエプクルーサ配合錠投与群又はエプクルーサ配合錠+RBV投与群に無作為に割り付け、12週間経口投与を行った[エプクルーサ配合錠(ソホスブビル/ベルパタスビル:400mg/100mg)は1日1回、RBVは600〜1,000mg(体重に基づいた1日用量)を分割投与]。
主要評価項目 SVR12率[投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限(LLOQ)未満を達成した患者割合]、安全性。
副次評価項目 SVR4率、SVR24率、CPスコアのベースラインからの変化量、MELDスコアのベースラインからの変化量、ウイルス学的転帰、試験治療下の来院時ごとのウイルス陰性化率、HCV RNAの絶対量及びベースラインからの変化量、ベースライン時・治療中及び治療後の耐性関連変異の特性。
その他の有効性評価項目 ベースライン時のNS5A及びNS5B耐性変異の有無別のサブグループ解析。
解析計画 主要評価項目は、Full Analysis Set(FAS)においてSVR12率のClopper-Pearson法に基づく点推定値及び正確な両側95%信頼区間(CI)をそれぞれの投与群に対してジェノタイプ別に算出した。2つの投与群それぞれの被験者のSVR12率を、ウイルスの自然排除率として設定した1%と、Bonferroni補正(それぞれ有意水準0.025)を適用した両側正確1標本二項検定を用いて比較した。背景因子別のサブグループ解析は、年齢(65歳以上/未満)、HCVジェノタイプ/サブタイプ、ベースライン時のCP分類(CP-A/CP-B/CP-C)、ベースライン時のMELDスコア(10未満/10-15/16-20/21-25/25超)、HCV治療歴(なし/あり)、ベースライン時のNS5A及びNS5B耐性変異の有無等について実施することにした。CPスコア及びMELDスコアは、SVR12又はSVR24達成及び非達成例についてそれぞれ解析し、CPスコアについては、更にCP分類の変化についてサブグループ解析を実施することにした。

SVR: sustained virologic response(持続的ウイルス陰性化)
† 定量下限(LLOQ):本試験のHCV RNA量の定量にはCOBAS® AmpliPrep / COBAS® TaqMan® HCV Quantitative Testv2.0を用い、本分析法の定量下限(LLOQ)は15IU/mLでした。
¶ HCV RNA < LLOQを達成した患者割合。

社内資料:承認時評価資料(国内第3相臨床試験:GS-US-342-4019)

◆ C型非代償性肝硬変を有する患者を対象とした国内第3相臨床試験:試験デザイン

  • C型非代償性肝硬変における本剤とリバビリンとの併用は国内未承認。以降は、承認を受けた用法・用量の成績のみを紹介しています。
    社内資料:承認時評価資料(国内第3相臨床試験:GS-US-342-4019)
    Takehara T, et al. J Gastroenterol. 54(1): 87-95, 2019
    利益相反: 本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc.の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。

【用法・用量】(抜粋)
2. C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg)を12週間経口投与する。

患者背景

◆ 患者背景
エプクルーサ配合錠
12週間投与群(n=51)
年齢中央値(範囲) 67歳(43〜82)
≧65歳 29例(56.9%)
男性 18例(35.3%)
BMI(平均値±標準偏差),kg/m2 26.5±4.37
IL28B CC 遺伝子型※1 33例(64.7%)
HCV RNA量(平均値±標準偏差),(範囲),log10IU/mL 5.7±0.70(3.7〜7.1)
HCV RNA≧ 5 log10 IU/mL 43例(84.3%)
ALT値中央値(Q1※2〜Q3※3), U/L 37(27〜53)
eGFR(CG式※4(平均値±標準偏差), mL/min 93.1 ± 36.08
HCV治療歴 なし 27例(52.9%)
あり※5 24例(47.1%)
CP分類 CP-A[5-6] 1例(2.0%)※6
CP-B[7-9] 40例(78.4%)
CP-C[10-12] 10例(19.6%)
MELDスコア* < 10 10例(19.6%)
10-15 36例(70.6%)
16-20 4例(7.8%)
21-25 0例
> 25 1例(2.0%)
ジェノタイプ 1 41例(80.4%)
  1a 1例(2.0%)
  1b 40例(78.4%)
2 9例(17.6%)
  2(未確定) 5例(9.8%)
  2a/2c 2例(3.9%)
  2b 2例(3.9%)
3 1例(2.0%)
  3b 1例(2.0%)
エプクルーサ配合錠12週間投与群
全体
(n=51)
GT1
(n=41)
GT2
(n=9)
GT3
(n=1)
NS5A
耐性変異
なし 34/51
(66.7%)
32/41
(78.0%)
2/9 0/1
あり 17/51
(33.3%)
9/41
(22.0%)
7/9 1/1

ベースライン時に核酸型NS5B阻害剤に対する耐性関連変異を有する症例はありませんでした。

耐性関連変異は、下記のアミノ酸部位に対応する標準配列からの変異をディープシークエンス法を用いて検出しました。

耐性関連変異 ジェノタイプ 検討したアミノ酸部位
NS5A GT1a 24、26、28、30、31、32、38、58、92又は93
GT1b 28、31、32、58、92又は93
GT2a、GT2b 及びGT3 24、28、30、31、32、38、58、92又は93
NS5B 96、142、159、237、282、289、320又は321
  1. IL28B領域の一塩基多型(SNPs)の解析にあたり、本試験においては、rs12979860の解析によりSNPsのメジャーアリル(CC)もしくはマイナーアリル(CT, TT)を同定している。
  2. 25パーセンタイル
  3. 75パーセンタイル
  4. Cockcroft-Gault式
  5. 前治療はインターフェロン(IFN)、Peg-IFN、RBVの単剤投与、又はIFN+RBV、Peg-IFN+RBVの併用投与であった。
  6. スクリーニング時(投与開始28日前まで)にCP-Bと判定されたが、ベースライン時にCP-Aであった症例。

* 末期肝疾患モデル(Model for End Stage Liver Disease)スコア:末期肝疾患患者の病期分類で使用され、肝移植適応の判断や移植待機者の優先順位を数値化して判定することを目的として使用されている。通常、MELDスコア15以上で肝移植の適応となる。

社内資料:承認時評価資料(国内第3相臨床試験:GS-US-342-4019)

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