副作用・安全性情報・RMP
安全性
副作用
C型非代償性肝硬変患者を対象に本剤を12週間単独投与した国内第3相臨床試験において、51例中9例（17.6%）に副作用が認められました。主な副作用は、発疹2例（3.9%）及び頭痛1例（2.0%）等でした。
前治療歴を有するC 型慢性肝炎又はC 型代償性肝硬変患者を対象に本剤とリバビリンを24 週間併用投与した国内第3 相臨床試験において、60 例中21 例（35.0%）に副作用が認められました。主な副作用は、貧血13 例（21.7%）、倦怠感3 例（5.0%）、そう痒症2 例（3.3%）等でした。（承認時）
なお重大な副作用として、貧血［21.7%（前治療歴を有するC 型慢性肝炎又はC 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善）］、高血圧［頻度不明 注（効能・効果共通）］、脳血管障害［頻度不明 注（効能・効果共通）］が報告されています。
注）ソホスブビルを含有する製剤の製造販売後において報告されている副作用のため頻度不明。
◆ C型非代償性肝硬変を有する患者における試験成績（国内第3相臨床試験）
| 安全性評価対象例数 | 51例 |
|---|---|
| 副作用発現症例数 | 9例 |
| 副作用発現症例率 | 17.6% |
| エプクルーサ配合錠 12週間投与群 | |
|---|---|
| 副作用発現例数（%） | 9（17.6%） |
| 副作用の種類、例数（%） | |
| 一般・全身障害及び゙投与部位の状態 | 1（2.0%） |
| 末梢性浮腫 | 1（2.0%） |
| 感染症及び゙寄生虫症 | 1（2.0%） |
| 膀胱炎 | 1（2.0%） |
| 良性、悪性及び゙詳細不明の新生物 （嚢胞及び゙ポリープを含む） | 1（2.0%） |
| 胃癌 | 1（2.0%） |
| 神経系障害 | 1（2.0%） |
| 頭痛 | 1（2.0%） |
| 腎及び゙尿路障害 | 1（2.0%） |
| 頻尿 | 1（2.0%） |
| 呼吸器、胸郭及び゙縦隔障害 | 2（3.9%） |
| 口腔咽頭不快感 | 1（2.0%） |
| 口腔咽頭痛 | 1（2.0%） |
| 皮膚及び゙皮下組織障害 | 2（3.9%） |
| 発疹 | 2（3.9%） |
| 血管障害 | 1（2.0%） |
| 高血圧 | 1（2.0%） |
MedDRA Version 20.1
承認時社内集計
◆ 直接作用型抗ウイルス薬（DAA）による治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者における試験成績（国内第3相臨床試験）
| 安全性評価対象例数 | 60例 |
|---|---|
| 副作用発現症例数 | 21例 |
| 副作用発現症例率 | 35.0% |
| エプクルーサ配合錠 +RBV 24週間投与群 | |
|---|---|
| 副作用発現例数（%） | 21（35.0%） |
| 副作用の種類、例数（%） | |
| 血液及び゙リンパ系障害 | 13（21.7%） |
| 貧血 | 13（21.7%） |
| 内分泌障害 | 1（1.7%） |
| 甲状腺機能亢進症 | 1（1.7%） |
| 胃腸障害 | 2（3.3%） |
| 口内炎 | 1（1.7%） |
| 下痢 | 1（1.7%） |
| 一般・全身障害及び゙投与部位の状態 | 3（5.0%） |
| 倦怠感 | 3（5.0%） |
| 感染症及び゙寄生虫症 | 2（3.3%） |
| 咽頭炎 | 1（1.7%） |
| ウイルス性上気道感染 | 1（1.7%） |
| 代謝及び゙栄養障害 | 1（1.7%） |
| 食欲減退 | 1（1.7%） |
| 神経系障害 | 1（1.7%） |
| 頭痛 | 1（1.7%） |
| 精神障害 | 1（1.7%） |
| うつ病 | 1（1.7%） |
| 皮膚及び゙皮下組織障害 | 5（8.3%） |
| そう痒症 | 2（3.3%） |
| 発疹 | 1（1.7%） |
| 湿疹 | 1（1.7%） |
| 紅斑性皮疹 | 1（1.7%） |
MedDRA Version 20.0
承認時社内集計
使用成績調査の報告
エプクルーサ配合錠の使用成績調査についての情報を提供いたします。
現在、情報はございません。
薬物動態
エプクルーサ配合錠の健康成人における薬物動態
日本人健康成人被験者20例に、本剤（ソホスブビル400mg/ベルパタスビル100mg）を1日1回10日間、朝食後に経口投与注）したときのソホスブビル、GS-331007（ソホスブビルの主要代謝物）及びベルパタスビルの薬物動態パラメータは以下のとおりでした。
血中ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルは、それぞれ投与後2.5時間、4時間及び5時間でCmaxに到達し、T1/2は0.52時間、31.70時間及び18.06時間でした。日本人の薬物動態は、外国人と類似していました。
注） 本剤とvoxilaprevir（国内未承認）の併用投与。
◆ 日本人健康成人被験者に本剤を食後投与したときの薬物動態パラメータ（定常状態）
| ソホスブビル （n=18） | GS-331007 （n=18） | ベルパタスビル （n=18） | |
|---|---|---|---|
| Cmax(ng/mL)a | 1,266.4 （31.1） | 840.2 （17.7） | 766.0 （28.8） |
| Tmax(h)b | 2.50 （1.50, 3.00） | 4.00 （3.00, 5.00） | 5.00 （3.00, 5.00） |
| AUCtau(ng･h/mL)a | 2,335.7 （28.3） | 10,206.5 （17.7） | 6,501.7 （41.5） |
| T1/2(h)b | 0.52 （0.46, 0.63） | 31.70 （30.05, 32.97） | 18.06 （16.85, 19.20） |
a：平均値（CV%；変動係数）、b：中央値（範囲）
社内資料：健康成人における薬物動態試験（GS-US-367-1905）
【用法・用量】
- 前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を24週間経口投与する。 - C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を12週間経口投与する。
HCV感染症患者における母集団薬物動態
C型非代償性肝硬変被験者（Child-Pugh[CP]分類B又はC）に本剤（ソホスブビル400mg/ベルパタスビル100mg）を1日1回投与したときの母集団薬物動態解析では、定常状態におけるAUC0-24及びCmaxの平均値（CV%）は、ソホスブビル（79例）でそれぞれ3,474ng・h/mL（33.0%）、1,082ng/mL（38.9%）、GS-331007（102例）でそれぞれ13,947ng・h/mL（24.5%）、971ng/mL（31.4%）、ベルパタスビル（102例）でそれぞれ3,013ng・h/mL（75.6%）、193ng/mL（90.5%）でした。
C型慢性肝炎及びC型代償性肝硬変被験者に本剤（ソホスブビル400mg/ベルパタスビル100mg）を1日1回投与したときの母集団薬物動態解析では、定常状態におけるAUC0-24及びCmaxの平均値（CV%）は、ソホスブビル（88例）でそれぞれ2,028ng・h/mL（43.3%）、802ng/mL（50.6%）、GS-331007（117例）でそれぞれ13,702ng・h/mL（23.3%）、850ng/mL（26.4%）、ベルパタスビル（117例）でそれぞれ4,873ng・h/mL（55.8%）、473ng/mL（67.9%）でした。
いずれの集団においても、ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態に対する年齢、性別、BMI、代償性肝硬変の有無又は前治療の影響は認められませんでした。
◆ C型非代償性肝硬変被験者（CP分類B又はC）に本剤を1日1回投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ
| ソホスブビル （n=79） | GS-331007 （n=102） | ベルパタスビル （n=102） | |
|---|---|---|---|
| AUC0-24（ng・h/mL） | 3,474 （33.0） | 13,947 （24.5） | 3,013 （75.6） |
| Cmax（ng/mL） | 1,082 （38.9） | 971 （31.4） | 193 （90.5） |
平均値（CV％）
社内資料：HCV感染症患者における母集団薬物動態解析（Ad Hoc Tables 9577.1、9577.7）
◆ C型慢性肝炎及びC型代償性肝硬変被験者に本剤を1日1回投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ
| ソホスブビル （n=88） | GS-331007 （n=117） | ベルパタスビル （n=117） | |
|---|---|---|---|
| AUC0-24（ng・h/mL） | 2,028 （43.3） | 13,702 （23.3） | 4,873 （55.8） |
| Cmax（ng/mL） | 802 （50.6） | 850 （26.4） | 473 （67.9） |
平均値（CV％）
社内資料：HCV感染症患者における母集団薬物動態解析（Ad Hoc Tables 9577.1、9577.7）
エプクルーサ配合錠の食事の影響（外国人データ）
外国人健康成人被験者30例に、本剤（ソホスブビル400mg/ベルパタスビル100mg）を空腹時及び食後に単回経口投与したときの、ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態パラメータは以下のとおりでした。
◆ 外国人健康成人被験者に本剤を空腹時及び食後に単回投与したときの薬物動態パラメータ
| ソホスブビル | GS-331007 | ベルパタスビル | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 空腹時 （n=30） |
食後 （n=30） |
空腹時 （n=30） |
食後 （n=30） |
空腹時 （n=30） |
食後 （n=30） |
|
| Cmax （ng/mL）a |
1,628.5 （44.7） |
1,402.5 （50.3） |
1,020.7 （31.5） |
622.2 （23.6） |
562.1 （44.6） |
543.9 （35.9） |
| Tmax （h）b |
0.50 （0.50, 1.00） |
2.00 （1.00, 3.00） |
2.00 （2.00, 3.00） |
4.00 （3.00, 5.00） |
3.00 （2.00, 3.00） |
4.00 （3.00, 4.00） |
| AUC0-inf （ng・h/mL）a |
1,612.5 （38.5） |
2,678.4 （26.8） |
13,102.9 （19.1） |
13,322.9 （16.5） |
4,513.7 （47.6） |
5,062.2 （43.4） |
| T1/2 （h）b |
0.41 （0.36, 0.45） |
0.58 （0.47, 0.80） |
27.25 （25.53, 29.82） |
30.28 （28.54, 32.65） |
17.08 （14.64, 18.63） |
16.62 （15.10, 17.72） |
高脂肪食（約800kcal、約50%脂肪）摂取時の結果。
a：平均値（CV%）、b：中央値（範囲）
社内資料：食事の影響に関する試験（GS-US-342-0104）
肝機能障害を有する被験者における薬物動態（外国人データ）
■ ベルパタスビル
HCV感染を伴わない中等度又は重度肝機能障害を有する被験者（CP分類B又はC）に対し、ベルパタスビル100mgを単回投与したとき、ベルパタスビルのAUCinfは肝機能正常被験者に比し、中等度肝機能障害被験者で17%低く、重度肝機能障害被験者で13%高くなりました。
◆ 肝機能障害を有する被験者にベルパタスビル100mgを単回投与したときの薬物動態パラメータ（外国人データ）
| 中等度肝機能障害を有する 被験者 （n=10） |
重度肝機能障害を有する 被験者 （n=10） |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 正常被験者 （n=10） |
正常被験者 （n=10） |
|||||
| 平均値 | 平均値 | %GLSM比 （90%信頼区間） |
平均値 | 平均値 | %GLSM比 （90%信頼区間） |
|
| Cmax（ng/mL） | 524.71 | 311.71 | 59.41 （39.78, 88.71） |
476.36 | 224.78 | 47.19 （29.32, 75.96） |
| AUCinf（ng・h/mL） | 4,646.00 | 3,857.61 | 83.03 （57.53, 119.83） |
4,177.17 | 4,746.85 | 113.64 （74.72, 172.82） |
%GLSM比：最小二乗幾何平均値の比（肝機能障害を有する被験者/肝機能正常被験者）
社内資料：ベルパタスビルの肝機能障害被験者における薬物動態試験（GS-US-281-0112）
社内資料：ソホスブビルの肝機能障害被験者における薬物動態試験（P2938-0515）
■ ソホスブビル
中等度又は重度肝機能障害を有するHCV感染被験者（CP分類B又はC）に対し、ソホスブビル400mgを7日間投与したとき、肝機能正常被験者に比して、ソホスブビルのAUC0-24はそれぞれ126%、143%高い値を示し、GS-331007ではそれぞれ18%、9%高い値を示しました。
◆ 肝機能正常被験者及び中等度又は重度の肝機能障害を有するC型慢性肝炎患者にソホスブビル400mgを7日間反復投与したときの薬物動態パラメータ（外国人データ）
| 肝機能 正常被験者 （n=8） |
中等度肝機能障害を有する 被験者（n=8） |
重度肝機能障害を有する 被験者（n=8） |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| 平均値 （CV%） |
平均値 （CV%） |
%GLSM比 （90%CI） |
平均値 （CV%） |
%GLSM比 （90%CI） |
|
| ソホスブビル | |||||
| Cmax（ng/mL） | 603(47.2) | 1,130(61.0) | 172(107, 276) | 1,130(49.4) | 185(115, 296) |
| AUC0-24 （ng・h/mL） |
538（39.0） | 1,350（58.1） | 226（139, 367） | 1,380（52.0） | 243（150, 396） |
| GS-331007 | |||||
| Cmax（ng/mL） | 1,380（19.2） | 1,440（58.9） | 93.7（62.6, 140） | 1,440（59.5） | 90.6（60.6, 136） |
| AUC0-24 （ng・h/mL） |
9,640（18.7） | 12,600（57.0） | 118（78.4, 176） | 12,200（63.1） | 109（72.5, 163） |
%GLSM比：最小二乗幾何平均値の比（肝機能障害を有する被験者/肝機能正常被験者）
社内資料：ソホスブビルの肝機能障害被験者における薬物動態試験（P2938-0515）
【用法・用量】
- 前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を24週間経口投与する。 - C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg）を12週間経口投与する。
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