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エプクルーサ配合錠 C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変(海外)

本剤の「警告・禁忌を含む使用上の注意」等については
注意事項等情報(電子化された添付文書)をご参照ください。

C型慢性肝炎又はC 型代償性肝硬変患者(ジェノタイプ1、2、4、5、6)を対象とした海外第3相臨床試験(ASTRAL-1:海外データ)

エプクルーサ配合錠を1日1回1錠、12週間服用することで、 C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者さんにおいてジェノタイプ、肝硬変および前治療歴の有無に関わらず、97.1%以上がSVR12を達成しました。また、624例中485例(77.7%)に有害事象が認められました。

試験概要

目的 未治療又はインターフェロン含有レジメンで治療歴のあるC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変を有する患者を対象にエプクルーサ配合錠12 週間投与の有効性と安全性を検討する。
対象 C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変(ジェノタイプ1、2、4、5、6)を有する患者740例。
試験デザイン 多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。
ジェノタイプ(1、2、4、6)及びC 型代償性肝硬変の有無により層別ランダム化した。ジェノタイプ5 のHCV感染被験者についてはランダム化せずにエプクルーサ配合錠12 週間投与群に組み入れた。前治療歴及びC 型代償性肝硬変を有する被験者の割合はそれぞれ約20% とした。
方法 対象をエプクルーサ配合錠投与群又はプラセボ投与群に無作為(5:1)に割り付け、食事の有無を問わず、1日1回1錠、12週間経口投与を行った。
主要評価項目 SVR12率[投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限(LLOQ)未満を達成した患者割合]、安全性。
副次評価項目 SVR4率、SVR24率、ウイルス学的治療不成功の患者の割合、投与期間中及び投与終了後のHCV RNA動態、SOF及びVELに対する耐性ウイルスの出現。
解析計画 主要評価項目はFull Analysis Set(FAS)においてSVR12 を達成した患者の割合(SVR12 率)とした。有意水準を0.05 とする両側正確1 標本二項検定により、閾値として設定した85%と比較し、目標値85%に対するエプクルーサ配合錠群の優越性の評価に用いた帰無仮説(H0)及び対立仮説(H1)は以下のとおりとした。
(H0:SVR12率=85%、H1:SVR12率≠85%)
また、SVR12率のClopper-Pearson法に基づく点推定値及び正確な両側95%信頼区間(CI)をエプクルーサ配合錠群及びプラセボ群のそれぞれに対して算出した。
背景因子別のサブグループ解析は、ジェノタイプ/サブタイプ、C型代償性肝硬変の有無、HCV治療歴、等について実施することにした。

SVR: sustained virologic response(持続的ウイルス陰性化)
† 定量下限(LLOQ):本試験のHCV RNA量の定量にはCOBAS® AmpliPrep /COBAS® TaqMan® HCV Quantitative Test v2.0を用い、本分析法の定量下限(LLOQ)は15IU/mLでした。

◆ C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変を有する患者における海外第3相臨床試験(ASTRAL-1):試験デザイン

*ジェノタイプ5のHCV感染被験者についてはランダム化せずにエプクルーサ配合錠12週間投与群に組み入れた。

社内資料:承認時評価資料(海外第3相臨床試験:GS-US-342-1138)
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373(27): 2599-2607, 2015
[利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。]

【用法・用量】(抜粋)
〈未治療又は前治療歴のないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg 及びベルパタスビルとして100mg)を12 週間経口投与する。

患者背景

患者背景

エプクルーサ配合錠群
(n=624)
プラセボ群
(n=116)
年齢中央値(範囲) 56歳(18-82) 55歳(25-74)
男性 374例(59.9%) 68例(58.6%)
BMI平均値(範囲)、 kg/m² 26.7(16.9-56.9) 25.9(17.9-40.2)
人種※1 白人 493例(79.0%) 90例(77.6%)
黒人 52例(8.3%) 11例(9.5%)
アジア人 62例(9.9%) 11例(9.5%)
その他 14例(2.2%) 4例(3.4%)
不明 3例(0.5%) 0例
IL28B 遺伝子型 CC 186例(29.8%) 36例(31.0%)
CT 339例(54.3%) 53例(45.7%)
TT 94例(15.1%) 26例(22.4%)
不明 5例(0.8%) 1例(0.9%)
C型代償性肝硬変※2 121例(19.4%) 21例(18.1%)
HCV RNA量(平均値±標準偏差) (log10IU/mL)
HCV RNA ≧ 800,000 IU/mL
6.3±0.66
461例(73.9%)
6.3±0.58
87例(75.0%)
前治療歴 なし 423例(67.8%) 83例(71.6%)
あり 201例(32.2%) 33例(28.4%)
前治療 PI+Peg-IFN+リバビリン 56/201例(27.9%) 6/33例(18.2%)
Peg-IFN+リバビリン 122/201例(60.7%) 24/33例(72.7%)
IFN±リバビリン 23/201例(11.4%) 3/33例(9.1%)
ジェノタイプ 1a 210例(33.7%) 46例(39.7%)
1b 118例(18.9%) 19例(16.4%)
2 104例(16.7%) 21例(18.1%)
4 116例(18.6%) 22例(19.0%)
5 35例(5.6%) 0例
6 41例(6.6%) 8例(6.9%)

※1 自己申告。
※2 肝生検で確認、又はFibrotestスコア(>0.75)及びAPRI(>2)、又はFibroscan®の結果(>12.5kPa)。

社内資料:承認時評価資料(海外第3相臨床試験:GS-US-342-1138)
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373(27): 2599-2607, 2015
[利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。]

SVR12率(主要評価項目、サブグループ解析)

エプクルーサ配合錠12週間投与によるSVR12率(投与終了12 週間後のウイルス持続陰性化率)は99.0%(618/624 例:95%CI 97.9~99.6)でした。あらかじめ規定した85%の達成目標に対する統計学的有意性が示されました(p <0.001、Clopper-Pearson法)(主要評価項目)。プラセボ群でSVR12を達成した被験者はいませんでした。
ジェノタイプ別SVR12 率は、ジェノタイプ1a が98.1%(206/210 例)、ジェノタイプ1b が99.2%(117/118例)、ジェノタイプ2が100.0%(104/104例)、ジェノタイプ4が100.0%(116/116例)、ジェノタイプ5が97.1%(34/35例)及びジェノタイプ6が100.0%(41/41例)でした(サブグループ解析)。
その他の背景因子別(C型代償性肝硬変の有無、前治療歴の有無)のSVR12率は以下のとおりです。

◆SVR12率*(主要評価項目)

* 投与終了12週間後の持続的ウイルス陰性化率。

◆ジェノタイプ別SVR12率(サブグループ解析)

社内資料:承認時評価資料(海外第3相臨床試験:GS-US-342-1138)
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373(27): 2599-2607, 2015
[利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。]

背景因子別SVR12率(サブグループ解析)

背景因子別SVR12率は以下の通りです。

◆C型代償性肝硬変有無別SVR12率

** インターフェロン含有レジメン。

◆前治療歴**有無別SVR12率
◆ ベースライン時のNS5A及びNS5B耐性関連変異の有無別SVR12率(サブグループ解析)

ベースライン時に41.7%(257/616例)でNS5A 耐性関連変異が認められました。エプクルーサ配合錠12週間投与により、NS5A耐性関連変異が検出された患者の99.2%(255/257例)がSVR12を達成しました。
ベースライン時に9.0%(54/601例)でNS5B 耐性関連変異が認められました。これら54例全てでSVR12を達成しました。

◆ ベースライン時のNS5A耐性関連変異の有無別SVR12率

対象:ベースライン時にシークエンシングデータが得られた616例。

◆ ベースライン時のNS5A耐性関連変異
サブタイプ NS5A耐性関連変異 例数 治療転帰
ジェノタイプ1 1a※1
(52例)
K24R 8 SVR12達成
M28V 17 SVR12達成
Q30H 1 SVR12達成
Q30R 1 0/1例SVR12達成
L31M 6 SVR12達成
H58D 1 SVR12達成
Y93F/L 2 SVR12達成
Y93C 1 SVR12達成
Y93H 1 SVR12達成
Y93N 1 SVR12達成
複数変異 13 12/13例SVR12達成
1b
(25例)
L28M 1 SVR12達成
L31M 5 SVR12達成
L31M/I 1 SVR12達成
Y93H 14 SVR12達成
複数変異 4 SVR12達成
ジェノタイプ2 2a※2
(60例)
L31M 16 SVR12達成
T24S 7 SVR12達成
複数変異 37 SVR12達成
2b
(22例)
K30R 1 SVR12達成
L31I/M 1 SVR12達成
L31M 20 SVR12達成
ジェノタイプ4 (72例) K24R 2 SVR12達成
L28V 1 SVR12達成
L28M 10 SVR12達成
L30R 42 SVR12達成
L30S 1 SVR12達成
複数変異 16 SVR12達成
ジェノタイプ5 (6例) Q30L 1 SVR12達成
Q30R 2 SVR12達成
P58S 2 SVR12達成
T93S 1 SVR12達成
ジェノタイプ6 (22例) F28M 1 SVR12達成
F28V 12 SVR12達成
F28M/V 3 SVR12達成
T58A 1 SVR12達成
T93S 1 SVR12達成
複数変異 4 SVR12達成

※1 non-1a/1bを含む。
※2 non-2a/2bを含む。

◆ ベースライン時のNS5B耐性関連変異の有無別SVR12率

対象:ベースライン時に塩基配列決定データが得られた601例。

サブタイプ NS5B耐性関連変異 例数 治療転帰
ジェノタイプ1 1b
(17例)
N142T 1 SVR12達成
L159F 15 SVR12達成
V321A/I 1 SVR12達成
ジェノタイプ2 2a※1
(3例)
C/M289L/I 3 SVR12達成
2b
(4例)
E/N237G 1 SVR12達成
C/M289L/I 3 SVR12達成
ジェノタイプ4 (8例) N142T 1 SVR12達成
E/N237G 7 SVR12達成
ジェノタイプ5 (4例) N142T 2 SVR12達成
C/M289L/I 2 SVR12達成
ジェノタイプ6 (16例※2 L159F 1 SVR12達成
C/M289L/I 16 SVR12達成
L320F/I/V 1 SVR12達成

※1 non-2a/2bを含む。
※2 複数変異例(M289L 及びL320F、L159F及び M289L)を含む。

社内資料:承認時評価資料(海外第3相臨床試験:GS-US-342-1138)
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373(27): 2599-2607, 2015
[利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。]

SVR4率及びSVR24率(副次評価項目、サブグループ解析)

エプクルーサ配合錠12週間投与によるSVR4率(投与終了4 週間後のウイルス持続陰性化率)は99.2%(619/624例)でした(副次評価項目)。
ジェノタイプ別SVR4率は、ジェノタイプ1a が98.6%(207/210 例)、ジェノタイプ1b が99.2%(117/118 例)、ジェノタイプ2 が100%(104/104 例)、ジェノタイプ4 が100%(116/116 例)、ジェノタイプ5が97.1%(34/35例)及びジェノタイプ6が100%(41/41例)でした(サブグループ解析)。
エプクルーサ配合錠12週間投与によるSVR24率(投与終了24 週間後のウイルス持続陰性化率)は99.0%(618/624例)でした(副次評価項目)。
ジェノタイプ別SVR24 率は、ジェノタイプ1a が98.1%(206/210 例)、ジェノタイプ1b が99.2%(117/118 例)、ジェノタイプ2 が100%(104/104 例)、ジェノタイプ4 が100%(116/116 例)、ジェノタイプ5が97.1%(34/35例)及びジェノタイプ6が100%(41/41例)でした(サブグループ解析)。

◆SVR4率*(副次評価項目、サブグループ解析)

* 投与終了4週間後のウイルス持続陰性化率。
** 投与終了24週間後のウイルス持続陰性化率。

◆SVR24率**(副次評価項目、サブグループ解析)

社内資料:承認時評価資料(海外第3相臨床試験:GS-US-342-1138)
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373(27): 2599-2607, 2015
[利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。]

治療完遂率*(参考情報)

エプクルーサ配合錠投与例624 例中622例(99.7%)が12 週間の投与による治療を完遂しました。治療中止は有害事象(Grade 3 の不安)が1例、追跡不能が1例でした。

* 途中、中止することなく12週間、継続して服用した患者の割合。

社内資料:承認時評価資料(海外第3相臨床試験:GS-US-342-1138)
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373(27): 2599-2607, 2015
[利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。]

ウイルス学的転帰(副次評価項目)

エプクルーサ配合錠12週間投与群で624例中6例(1.0%)がSVR12を達成しませんでした。2例は投与終了後4週に再燃が認められました(肝硬変のないHCV GT1aの未治療患者及び肝硬変を有するHCV GT1c/1hの前治療歴のある患者)。4 例(GT1:3 例、GT5:1 例)は、ウイルス学的治療不成功以外の理由によりSVR12を達成しませんでした(有害事象により投与13日に中止:1例、投与終了後12週に来院せず:2例、投与終了後4週の来院時までに死亡:1例)。投与終了後12週から24週に再燃を認めた患者はいませんでした。

安全性(主要評価項目)

【有害事象発現状況】

エプクルーサ配合錠投与群624 例中485 例(77.7%)に有害事象が認められました。主な有害事象は頭痛182 例(29.2%)、疲労126 例(20.2%)、咽頭炎79 例(12.7%)、悪心75 例(12.0%)等でした。1 例(0.2%)の死亡(就寝中の突然死)、1例(0.2%)の投与中止に至った有害事象(Grade3の不安)が認められました。重篤な有害事象は15 例(2.4% 左下肢膿瘍、左下肢蜂窩織炎、左下肢壊死、急性心筋梗塞、虫垂炎再燃、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、インフルエンザ、てんかん発作、胃腸炎、右腕の靭帯捻挫、肩回旋筋腱板症候群、躁病、動悸、小腸閉塞、上肢骨折、前庭神経炎、肺癌、就寝中の突然死 各1例)に認められました。
プラセボ投与群116 例中89 例(76.7%)に有害事象が認められました。主な有害事象は頭痛33 例(28.4%)、疲労23 例(19.8%)、悪心13 例(11.2%)、咽頭炎12 例(10.3%)等でした。死亡は認められず、2 例(1.7%)の投与中止に至った有害事象(ALT/AST 上昇)が認められました。重篤な有害事象は認められませんでした。

エプクルーサ配合錠投与群
(n=624)
プラセボ投与群
(n=116)
有害事象による投与中止、例数(%) 1(0.2%) 2(1.7%)
重篤な有害事象、例数(%) 15(2.4%) 0
死亡、例数(%) 1(0.2%) 0
有害事象発現例数(%) 485(77.7%) 89(76.7%)
有害事象の種類、例数 (%)
主な有害事象
頭痛 182(29.2%) 33(28.4%)
疲労 126(20.2%) 23(19.8%)
咽頭炎 79(12.7%) 12 (10.3%)
悪心 75(12.0%) 13 (11.2%)
不眠症 50(8.0%) 11 (9.5%)
下痢 48(7.7%) 8 (6.9%)
無力症 41(6.6%) 9 (7.8%)
関節痛 40(6.4%) 9 (7.8%)
咳嗽 39(6.3%) 4 (3.4%)
背部痛 29(4.6%) 11 (9.5%)
筋肉痛 25(4.0%) 6 (5.2%)
臨床検査値異常
ヘモグロビン <10g/dL 2(0.3%) 0
リンパ球数 350~500/mm³ 3(0.5%) 0
好中球数 500~750/mm³ 4(0.6%) 0
血小板数 25,000~50,000/mm³ 1(0.2%) 0

有害事象名は ICH 国際医薬用語集(MedDRA) Version 18.0 でコード化した。

社内資料:承認時評価資料(海外第3相臨床試験:GS-US-342-1138)
Feld JJ, et al. N Engl J Med. 373(27): 2599-2607, 2015
[利益相反:本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。]

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