C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変（海外）
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C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者（ジェノタイプ2）を対象とした海外第3相臨床試験（ASTRAL-2：海外データ）
エプクルーサ配合錠を1日1回1錠、12週間服用することで、 ジェノタイプ2型のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変患者さんの99.3%がSVR12を達成しました。ソバルディ錠＋RBV併用の12週間服用に対して統計学的な優越性を示しました（p＝0.018、代償性肝硬変及び前治療歴の有無で層別化したCMH検定）。また、134例中92例（68.7%）に有害事象が認められました。
試験概要
| 目的 | 未治療又はインターフェロン含有レジメンで治療歴のあるC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変を有する患者を対象にエプクルーサ配合錠及びソバルディ錠(ソホスブビル：SOF)+リバビリン(RBV)の12週間投与の有効性と安全性を検討する。 |
|---|---|
| 対象 | C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変(ジェノタイプ2)を有する患者266例。 |
| 試験デザイン | 多施設共同、無作為化、非盲検試験。 スクリーニング時のC型代償性肝硬変の有無及び治療歴の有無による層別ランダム化を行った。既治療及びC型代償性肝硬変を有する被験者の割合はそれぞれ約20%とした。 |
| 方法 |
エプクルーサ配合錠は食事の有無を問わず、1日1回1錠、12週間経口投与した。 ソバルディ錠+RBV群はソホスブビル(400mg)1日1回+RBV(1,000又は1,200mg/日を1日2回に分割投与)を12週間経口投与した。 |
| 主要評価項目 | SVR12率［投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限 (LLOQ)†未満を達成した患者割合］、安全性。 |
| 副次評価項目 | SVR4率、 SVR24率、ウイルス学的治療不成功の患者の割合、投与期間中及び投与終了後のHCV RNA動態、SOF及びVELに対する耐性ウイルスの出現。 |
| 解析計画 | 主要評価項目はFull Analysis Set（FAS）においてSVR12を達成した患者の割合（SVR12率）とした。SVR12率のClopper-Pearson 法に基づく点推定値及び正確な両側95%信頼区間（CI）をそれぞれの投与群に対して算出した。閉検定手順を用いて、エプクルーサ配合錠群のソバルディ錠+RBV群に対する非劣性を検討した。非劣性は、SVR12 率の差の両側95%CIの下限が−10%を上回った場合に示されるものとした。CIの下限が−10%を上回った場合には、有意水準を0.05とする両側層別Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定により、エプクルーサ配合錠群のソバルディ錠+RBV群に対する優越性を検討した。 背景因子別のサブグループ解析は、ジェノタイプ／サブタイプ、C型代償性肝硬変の有無、HCV治療歴、等について実施することにした。 |
SVR：sustained virologic response（持続的ウイルス陰性化）
†定量下限（LLOQ）:本試験のHCV RNA量の定量にはCOBAS® AmpliPrep / COBAS® TaqMan® HCV Quantitative Testv2.0を用い、本分析法の定量下限（LLOQ）は15IU/mLでした。
◆C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変を有する患者における海外第3相臨床試験（ASTRAL-2）：試験デザイン
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1139）
Foster GR, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2608-2617, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
患者背景
患者背景
| エプクルーサ配合錠 12週間投与群 （n=134） |
ソバルディ錠+RBV 12週間投与群 （n=132） |
||
| 年齢中央値 （範囲） | 58歳（26-81） | 59歳（23-76） | |
| 男性 | 86例（64.2%） | 72例（54.5%） | |
| BMI平均値（範囲）、 kg/m² | 28.0（17.4-44.6） | 29.3（19.0-61.0） | |
| 人種※1 | 白人 | 124例（92.5%） | 111例（84.1%） |
| 黒人 | 6例（4.5%） | 12例（9.1%） | |
| アジア人 | 1例（0.7%） | 5例（3.8%） | |
| その他 | 3例（2.2%） | 4例（3.0%） | |
| IL28B遺伝子型 | CC | 55例（41.0%） | 46例（34.8%） |
| CT | 61例（45.5%） | 64例（48.5%） | |
| TT | 18例（13.4%） | 22例（16.7%） | |
| C型代償性肝硬変※2 | 19例（14.2%） | 19例（14.4%） | |
| HCV RNA量（平均値±標準偏差）log10 IU/mL HCV RNA ≧ 800,000 IU/mL |
6.5±0.78 111例（82.8%） |
6.4±0.74 101例（76.5%） |
|
| 前治療歴 | なし | 115例（85.8%） | 112例（84.8%） |
| あり | 19例（14.2%） | 20例（15.2%） | |
| 前治療結果 | 無効 | 3/19例（15.8%） | 3/20例（15.0%） |
| 再発/ブレイクスルー | 16/19例（84.2%） | 17/20例（85.0%） | |
| ジェノタイプ※3 | 2a | 24例 | 19例 |
| 2b | 107例 | 106例 | |
| 2c | 1例 | 0例 | |
| 2e | 0例 | 1例 | |
| 2i | 0例 | 1例 | |
| 2k | 0例 | 1例 | |
| 2a/2b | 0例 | 1例 | |
| 1a※4 | 1例 | 1例 | |
- 自己申告。
- 肝生検で確認、又はFibrotestスコア（＞0.75）及びAPRI（＞2）、又はFibroscanⓇの結果（＞12.5kPa）。
- 治療を完遂したエプクルーサ配合錠投与群133例、ソバルディ錠+RBV投与群130例の内訳。
- サブタイプが検出不可だった症例に別の方法で再検査したところ、1aと判定された。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1139）
Foster GR, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2608-2617, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ,
Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
【用法・用量】（抜粋）
〈未治療又は前治療歴のないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg 及びベルパタスビルとして100mg）を12 週間経口投与する。
SVR12率（主要評価項目）
エプクルーサ配合錠12週間投与群およびソバルディ錠+RBV12週間投与群のSVR12率は、それぞれ99.3%（133/134例、95% CI：95.9～100.0%）、93.9％（124/132例、95% CI：88.4～97.3%）でした。
層別因子で調整したSVR12率の差（95%CI）は5.2%（0.2～10.3%）であり、投与群間の差の両側95%CIの下限が事前に定めた非劣性マージン−10%を上回ったことより、エプクルーサ配合錠12週間投与の有効性はソバルディ錠+RBV12週間投与に対し、統計学的に非劣性であることが示されました。
また、SVR12に関して、エプクルーサ配合錠12週間投与のソバルディ錠+RBV12週間投与に対する統計学的な優越性が示されました（p= 0.018；代償性肝硬変及び前治療歴の有無で層別化したCMH検定）。背景因子別（C型代償性肝硬変の有無、前治療歴の有無）のSVR12率は以下のとおりです。
◆SVR12率*（主要評価項目）
統計学的非劣性：非劣性マージンｰ10%を上回った場合［SVR12率の差（95%信頼区間）5.2%（0.2～10.3%）］
統計学的優越性：p＝0.018（代償性肝硬変及び前治療歴の有無で層別化したCMH検定）
＊投与終了12週間後の持続的ウイルス陰性化率。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1139）
Foster GR, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2608-2617, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ,
Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
背景因子別SVR12率（サブグループ解析）
背景因子別SVR12率は以下のとおりです。
◆C型代償性肝硬変有無別SVR12率（サブグループ解析）
＊＊ インターフェロン含有レジメン
◆前治療歴＊＊有無別SVR12率（サブグループ解析）
◆ベースライン時のNS5A及びNS5B耐性関連変異の有無別SVR12率（サブグループ解析）
ディープシークエンス解析の結果、被験者に検出された主要な HCVサブタイプはジェノタイプ 2a及び2bでした。
投与前 NS5A RAS 及びNS5B RAS が認められましたが、エプクルーサ配合錠12 週間投与群ではウイルス学的治療不成功例は認められませんでした。
◆ベースライン時のNS5A耐性関連変異の有無別SVR12率（サブグループ解析）
対象：対象症例134例の内、ベースライン時のNS5A耐性関連変異が1％以上の症例。
| サブタイプ | NS5A耐性関連変異 | 例数 | 治療転帰 |
| 2a※1 （25例） |
L31M | 17 | SVR12達成 |
| L31M/I | 1 | SVR12達成 | |
| 複数変異 | 7 | SVR12達成 | |
| 2b （55例） |
K30R | 1 | SVR12達成 |
| L31I | 1 | SVR12達成 | |
| L31I/M | 2 | SVR12達成 | |
| L31M※2 | 50 | SVR12達成 | |
| 複数変異 | 1 | SVR12達成 |
- non-2a/2bを含む。
- 31位にLまたはMが存在する株のEC50に基づく。
◆ベースライン時のNS5B耐性関連変異の有無別SVR12率（サブグループ解析）
対象：対象症例134例の内、ベースライン時のNS5B耐性関連変異が1％以上の症例。
| サブタイプ | NS5B耐性関連変異 | 例数 | 治療転帰 |
| 2a※ （2例） |
S282G+V321I | 1 | SVR12達成 |
| M289L | 1 | SVR12達成 | |
| 2b （11例） |
M289I | 10 | SVR12達成 |
| M289L | 1 | SVR12達成 |
- non-2a/2bを含む。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1139）
Foster GR, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2608-2617, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ,
Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
SVR4率及びSVR24率（副次評価項目）
エプクルーサ配合錠12週間投与によるSVR4 率（投与終了4週間後のウイルス持続陰性化率）、SVR24率（投与終了24週間後のウイルス持続陰性化率）はともに99.3％（133/134 例）でした（副次評価項目）。SVR12率はSVR24率の解析時にも維持され、その後再燃例はみられませんでした。
◆SVR4率*
＊ 投与終了4週間後のウイルス持続陰性化率。
＊＊ 投与終了24週間後のウイルス持続陰性化率。
◆SVR24率**
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1139）
Foster GR, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2608-2617, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ,
Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
治療完遂率*（参考情報）
エプクルーサ配合錠投与例134 例中133例（99.3%）が12週間の投与による治療を完遂しました。治療中止は有害事象（注意力障害、頭痛及び不安）が1例でした。
＊途中、中止することなく12週間、継続して服用した患者の割合
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1139）
Foster GR, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2608-2617, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ,
Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
ウイルス学的転帰（副次評価項目）
エプクルーサ配合錠12週間投与群で1例がSVR12を達成しませんでした。この1例は注意力障害、頭痛及び不安の有害事象により初回投与後に投与を中止しました。投与終了後12週から24週に再燃を認めた患者はいませんでした。
安全性（主要評価項目）
【有害事象発現状況】
エプクルーサ配合錠12週間投与群134例中92例（68.7%）に有害事象が認められました。主な有害事象は頭痛24例（17.9％）、疲労20例（14.9％）、悪心14例（10.4％）等でした。2例(1.5%) の死亡(心停止、転移を伴う肺癌 各1例)、1例(0.7%)の投与中止に至った有害事象(注意力障害、頭痛および不安)が認められました。重篤な有害事象は2例(1.5% 腹痛、腸炎、肺炎 各1例)に認められました。
ソバルディ錠+RBV12週間投与群132例中101例（76.5%）に有害事象が認められました。主な有害事象は疲労47例（35.6％）、頭痛29例（22.0％）、悪心19例（14.4％）、不眠症18例（13.6%）等でした。死亡、有害事象による投与中止は認められませんでした。重篤な有害事象は2例（1.5% 関節痛、うつ病 各1例）に認められました。
| エプクルーサ配合錠 12週間投与群 （n=134） |
ソバルディ錠+RBV 12週間投与群 （n=132） |
|
|---|---|---|
| 有害事象による投与中止、例数（%） | 1（0.7%） | 0 |
| 重篤な有害事象、例数（%） | 2（1.5%） | 2（1.5%） |
| 死亡、例数（%） | 2（1.5%） | 0 |
| 有害事象発現例数（%） | 92（68.7%） | 101（76.5%） |
| 有害事象の種類、例数 （%） | ||
| 主な有害事象 | ||
| 疲労 | 20（14.9%） | 47（35.6%） |
| 頭痛 | 24（17.9%） | 29（22.0%） |
| 悪心 | 14（10.4%） | 19（14.4%） |
| 不眠症 | 6（4.5%） | 18（13.6%） |
| 不安 | 8（6.0%） | 8（6.1%） |
| 関節痛 | 6（4.5%） | 8（6.1%） |
| 易刺激性 | 4（3.0%） | 9（6.8%） |
| そう痒症 | 6（4.5%） | 7（5.3%） |
| 上気道感染症 | 8（6.0%） | 5（3.8%） |
| 嘔吐 | 5（3.7%） | 8（6.1%） |
| 腹痛 | 5（3.7%） | 7（5.3%） |
| 副鼻腔炎 | 7（5.2%） | 5（3.8%） |
| めまい | 3（2.2%） | 8（6.1%） |
| 咽頭炎 | 8（6.0%） | 2（1.5%） |
| 背部痛 | 2（1.5%） | 7（5.3%） |
| 発疹 | 2（1.5%） | 7（5.3%） |
| 貧血 | 0 | 8（6.1%） |
| 臨床検査値異常 | ||
| ヘモグロビン <10g> | 0 | 6（4.5%） |
| リンパ球数 350～500/mm³ | 0 | 1（0.8%） |
| 総ビリルビン値 2.5～3.0mg/dL | 0 | 3（2.3%） |
有害事象名は ICH 国際医薬用語集（MedDRA） Version 18.0 でコード化した。
社内資料：承認時評価資料（海外第3相臨床試験：GS-US-342-1139）
Foster GR, et al. N Engl J Med. 373（27）: 2608-2617, 2015
［利益相反：本研究はギリアド・サイエンシズ, Inc. の資金提供および支援により行われた。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ, Inc.の社員が含まれる。本論文の著者には、ギリアド・サイエンシズ,
Inc.より講演料等を受領した者が含まれる。］
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