海外第III相IMMU-132-09試験（TROPiCS-02）〈海外データ〉臨床5,臨床6,臨床7）
臨床5）承認時評価資料：社内資料：海外第III相臨床試験（IMMU-132-09試験、TROPiCS-02）
臨床6）Rugo HS, et al.: J Clin Oncol. 2022; 40（29）: 3365-3376.（COI：Immunomedics社［現ギリアド・サイエンシズ社］により実施）
臨床7）Rugo HS, et al.: Lancet. 2023; 402（10411）: 1423-1433.（COI：Immunomedics社［現ギリアド・サイエンシズ社］により実施）
試験概要
| 目的 （主要目的） |
ホルモン受容体陽性/HER2陰性であり、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6阻害薬、内分泌療法及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴（いずれも1つ以上）、かつ、手術不能又は再発乳癌に対して2つ以上4つ以下の化学療法歴のある患者におけるトロデルビの有効性を、無増悪生存期間（PFS）を指標として、医師選択単剤化学療法と比較評価する |
| 試験デザイン | 第III相、無作為化、非盲検、多施設共同、実薬対照試験 |
| 対象 | ホルモン受容体陽性/HER2陰性aであり、CDK4/6阻害薬、内分泌療法及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴（いずれも1つ以上）、かつ、手術不能又は再発乳癌に対して2つ以上4つ以下［ただし、手術可能な乳癌に対する周術期治療（術前又は術後薬物療法）終了後12ヵ月以内に疾患進⾏が認められた場合には、当該周術期治療を化学療法歴の1つとみなすこととされた］の化学療法歴のある患者543例 ［ITT集団†：トロデルビ群272例・単剤化学療法群271例］ 主な選択基準：18歳以上、ECOG PS≦1、CT又はMRIで測定可能な病変を有する、脳転移例は安定している場合のみ許容された、TROP-2発現状況の評価は選択基準に含まない |
| 方法 | 対象をトロデルビ群（1サイクル21日として、トロデルビ10mg/kgをDay1、Day8に点滴静注）又は単剤化学療法群（医師選択によりエリブリン、カペシタビン、ゲムシタビン又はビノレルビンのいずれかを投与）に1:1の比で無作為に割り付けた［層別因子：進行癌に対する化学療法の前治療数（2又は3〜4）、内臓転移（あり又はなし）、進行癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法の前治療歴（あり又はなし）］。 疾患進行、許容できない毒性又はその他の投与中止基準への合致が認められるまで治療を継続した。 |
|
対象の主な選択基準：18歳以上、ECOG PS≦1、CT又はMRIで測定可能な病変を有する、安定している場合のみ脳転移例は許容、TROP-2発現状況の評価は選択基準に含まない |
|
| 評価項目 |
【主要評価項目】 無増悪生存期間（PFS）＊1［検証的な解析項目］ 【副次評価項目（階層的検定の手順により多重性を調整）】 全生存期間（OS）［検証的な解析項目］、奏効率（ORR：完全奏効［CR］＋部分奏効［PR］）＊1［検証的な解析項目］、EORTC QLQ-C30の全般的健康／QOL、疼痛及び疲労に関する各サブスケールの悪化までの期間（TTD）［検証的な解析項目］ 【その他の副次評価項目】 ORR＊2、奏効期間（DOR）＊1,2、臨床的有用率（CBR：CR＋PR＋6ヵ月以上の安定［SD］）＊1,2、PFS＊2、安全性（有害事象等）等
＊1：RECIST第1.1版に基づくBICR判定による評価 |
| 解析計画 |
別途規定しない限り、有効性の解析は全てITT集団を対象として実施した。PFSの主要解析はRECIST第1.1版に基づくBICR判定によって⾏った。 PFSの主要（最終）解析及び事前に規定したOSの優越性を評価する初回中間解析は2022年1月3日をデータカットオフ日として、事前に規定したOSに関する2度目の中間解析は2022年7月1日をデータカットオフ日として実施した。 階層的仮説検定を用いて、主要有効性評価項目（BICR 判定によるPFS）、一部の副次有効性評価項目（OS、BICR 判定によるORR 及び QOL 評価項目）を評価した。試験全体での第一種の過誤確率を有意水準（両側）5%に厳密に制御した。主要評価項目であるBICR判定によるPFSの検定を副次評価項目の解析のゲートキーパーとし、有意水準（両側）5%で検定した。主要解析対象とされたPFSの結果が有意であった場合には、主な副次評価項目であるOSについて有意水準（両側）5%で階層的に正式な検定を⾏うこととした。次にBICR判定によるORR及びQOLの評価項目についても、上位の仮説検定で統計学的有意性が示された場合には有意水準（両側）5%で逐次的に正式な検定を⾏うこととした。QOLに関する解析では、EORTC QLQ-C30の全般的健康／QOL、疼痛及び疲労に関する各サブスケールのTTDを検定し、Maurer and Bretzのグラフィカルアプローチを用いて多重性を調整した1）。このグラフィカルアプローチに従って仮説検定は複数回実施され、特定の帰無仮説が棄却された場合は、当該仮説に割り付けたαが他の仮説検定に再割り付けされることとなる。
PFSはKaplan-Meier曲線を用いて経時的にプロットし、PFS中央値はKaplan-Meier推定値より算出し、その95%CIは二重対数変換によるBrookmeyer-Crowley法により算出した。6、9、12ヵ月時点の無増悪生存率をKaplan-Meier曲線より算出した。PFSに関する4つの感度分析も実施した。 OS及びDORの解析には、主要解析と同様の手法を用いた。 ORR及びCBRの解析及び群間比較には、無作為割り付け時と同様の層別因子による層別Cochran-Mantel-Haenszel法を用いた。両側95%CIは、Clopper-Pearson正確法により算出した。 EORTC QLQ-C30の全般的健康／QOL、疼痛及び疲労に関する各サブスケールについて、TTDを解析した。TTDは、無作為割り付けから、ベースラインと比較して10ポイント以上の悪化が最初に認められた日又は理由を問わない死亡（いずれか早い日）までの期間とした。全般的健康／QOL、疼痛及び疲労に関する各サブスケールにおけるTTDの解析は、評価可能な健康関連QOL（HRQOL）評価がベースライン時点に加えてベースライン後の来院時点で少なくとも1回⾏われ（HRQOL評価可能集団）、かつ、それぞれベースライン時点の全般的健康／QOLスコアが10以上、疼痛スコアが90以下、疲労スコアが90以下の患者を対象として⾏った。TTDの分布はKaplan-Meier 法により推定し、層別 log-rank 検定を用いて群間比較を⾏った。ハザード比及びその95%CIの推定には層別 Cox 回帰分析を用いた。また、全般的健康／QOL、疼痛及び疲労に関する各サブスケールのTTDについて、死亡をイベントとはみなさない感度分析も実施した。 有効性のサブグループ解析として、主要評価項目及び主な副次評価項目についてサブグループ解析［進⾏癌に対する化学療法の前治療数（2、3～4）、内臓転移（あり、なし）、進⾏癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法による前治療歴（あり、なし）、年齢群（65歳未満、65歳以上）、人種（白人、白人以外）、ベースライン時のECOG PS（0、1）、地域（北米、欧州、それ以外）、CDK4/6阻害薬前治療期間（12ヵ月以下、12ヵ月超）、医師選択による化学療法（エリブリン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン）、早期進⾏（術前・術後化学療法後1年以内の転移：あり、なし）、RECIST第1.1版に基づくベースライン時の肝転移（あり、なし）、術前・術後化学療法歴（あり、なし）等］を実施し、フォレストプロットを作成した。 安全性の解析は、安全性解析対象集団（ITT集団のうち治験薬を少なくとも1回投与された全ての患者）を対象として、事前に規定したOSに関する2度目の中間解析時点（データカットオフ日：2022年7月1日）までに得られたデータを評価した。 また、トロデルビの医薬品リスク管理計画書（RMP）に挙げられている有害事象について、注目すべき有害事象 として集計・解析した。 1）Maurer W, Bretz F.: Stat Biopharm Res. 2013; 5（4）: 311-320. |
HER2：human epidermal growth factor receptor 2、CDK：cyclin-dependent kinase、PFS：progression-free survival、ECOG PS：米国東海岸がん臨床試験グループ パフォーマンスステータス、TROP-2：trophoblast cell surface antigen-2、ER：estrogen receptor、PgR：progesterone receptor、IHC：immunohistochemistry、ISH：in situ hybridization、OS：overall survival、ORR：objective response rate、CR：complete response、PR：partial response、EORTC QLQ-C30：欧州がん研究・治療機構（EORTC）による30項目のQOL質問票、TTD：time to deterioration、DOR：duration of response、SD：stable disease、CBR：clinical benefit rate、RECIST：固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン、BICR：盲検下独立判定委員会、HRQOL：health-related quality of life
患者背景［ITT集団］
| トロデルビ群 (n=272) |
単剤化学療法群 (n=271) |
||
| 女性、n (%) | 270 (99.3) | 268 (98.9) | |
| 年齢 (歳) | 中央値 (範囲) | 57 (29-86) | 55 (27-78) |
| 65歳未満、n (%) | 199 (73.2) | 204 (75.3) | |
| 65歳以上、n (%) | 73 (26.8) | 67 (24.7) | |
| 地域、n (%) | 北米 | 115 (42.3) | 114 (42.1) |
| 欧州 | 157 (57.7) | 157 (57.9) | |
| 人種、n (%) | 白人 | 184 (67.6) | 178 (65.7) |
| 黒人又はアフリカ系米国人 | 8 (2.9) | 13 (4.8) | |
| アジア人 | 11 (4.0) | 5 (1.8) | |
| その他/不明 | 69 (25.4) | 75 (27.7) | |
| ベースライン時のBMI (kg/m2)、中央値 (範囲) | 24.8 (16.3-61.0)a | 24.2 (15.8-44.8)b | |
| スクリーニング時の ECOG PS、n (%) |
0 | 115 (42.3) | 126 (46.5) |
| 1 | 157 (57.7) | 145 (53.5) | |
| ベースライン時の肝機能、 n (%) |
正常 | 120 (44.1) | 114 (42.1) |
| 軽度障害 | 148 (54.4) | 152 (56.1) | |
| 中等度障害 | 2 (0.7) | 5 (1.8) | |
| 重度障害 | 0 (0.0) | 0 (0.0) | |
| 不明 | 2 (0.7) | 0 (0.0) | |
| ベースライン時の クレアチニンクリアランス (mL/min) |
中央値 (範囲) | 92.4 (24.8-282.1) | 96.0 (31.4-263.1) |
| 30未満、n (%) | 1 (0.4) | 0 (0.0) | |
| 30以上60未満、n (%) | 22 (8.1) | 22 (8.1) | |
| 60以上90未満、n (%) | 106 (39.0) | 96 (35.4) | |
| 90以上、n (%) | 141 (51.8) | 153 (56.5) | |
| 不明、n (%) | 2 (0.7) | 0 (0.0) | |
| UGT1A1遺伝子型 (トロデルビ群のみ)、n (%) |
野生型 (＊1/＊1) | 104 (38.2) | — |
| ＊28ヘテロ接合型 | 119 (43.8) | — | |
| ＊28ホモ接合型 | 25 (9.2) | — | |
| その他/不明 | 24 (8.8) | — | |
| ステージ4診断からの期間 (月)、中央値 (範囲) | 48.5 (1.2-243.8) | 46.6 (3.0-248.8) | |
| 内臓転移c、n (%) | あり | 259 (95.2) | 258 (95.2) |
| なし | 13 (4.8) | 13 (4.8) | |
| 肝転移d、n (%) | あり | 229 (84.2) | 237 (87.5) |
| なし | 43 (15.8) | 34 (12.5) | |
| 脳転移、n (%) | あり | 11 (4.0) | 14 (5.2) |
| なし | 261 (96.0) | 257 (94.8) | |
a：n=258
b：n=256
c：無作為化の層別因子
d：RECIST第1.1版に基づくベースライン時の標的/非標的肝病変
BMI：body mass index、UGT1A1：uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1（SN-38の主要代謝酵素）
前治療歴［ITT集団］
| トロデルビ群 (n=272) |
単剤化学療法群 (n=271) |
||
| 全身抗癌療法の前治療数、中央値（範囲） | 7 (3-17) | 7 (3-16) | |
| 全身抗癌療法の種類、n (%) | 術前療法 | 67 (24.6) | 62 (22.9) |
| 術後療法 | 186 (68.4) | 206 (76.0) | |
| 進行/転移 | 272 (100.0) | 271 (100.0) | |
| その他/不明 | 12 (4.4) | 9 (3.3) | |
| 術前・術後化学療法歴、n (%) | あり | 173 (63.6) | 184 (67.9) |
| なし | 99 (36.4) | 87 (32.1) | |
| 進行癌（手術不能又は再発乳癌）に対する化学療法の前治療数a | 中央値（範囲） | 3 (0-8) | 3 (1-5) |
| 2、n (%) | 113 (41.5) | 113 (41.7) | |
| 3～4、n (%) | 159 (58.5) | 158 (58.3) | |
| 早期進行（術前・術後化学療法後1年以内の転移）、n (%) | あり | 21 (7.7) | 21 (7.7) |
| なし | 242 (89.0) | 246 (90.8) | |
| 不明 | 9 (3.3) | 4 (1.5) | |
| 進行癌（手術不能又は再発乳癌）に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法の前治療歴a、n (%) | あり | 235 (86.4) | 234 (86.3) |
| なし | 37 (13.6) | 37 (13.7) | |
| CDK4/6阻害薬前治療、n (%) | あり | 272 (100.0) | 271 (100.0) |
| CDK4/6阻害薬前治療期間、n (%) | 12ヵ月以下 | 161 (59.2) | 166 (61.3) |
| 12ヵ月超 | 106 (39.0) | 102 (37.6) | |
| 不明 | 5 (1.8) | 3 (1.1) | |
| 主な前化学療法歴、n (%) | カペシタビン | 226 (83.1) | 234 (86.3) |
| シクロホスファミド | 204 (75.0) | 209 (77.1) | |
| パクリタキセル | 210 (77.2) | 196 (72.3) | |
| ドキソルビシン | 149 (54.8) | 134 (49.4) | |
| ドセタキセル | 106 (39.0) | 120 (44.3) | |
| エリブリン | 97 (35.7) | 97 (35.8) | |
| エピルビシン | 78 (28.7) | 94 (34.7) | |
| フルオロウラシル | 66 (24.3) | 77 (28.4) | |
| 化学療法以外の主な全身抗癌療法の前治療歴、n (%) | パルボシクリブ | 238 (87.5) | 228 (84.1) |
| フルベストラント | 235 (86.4) | 223 (82.3) | |
| レトロゾール | 185 (68.0) | 210 (77.5) | |
| タモキシフェン | 160 (58.8) | 165 (60.9) | |
| エキセメスタン | 142 (52.2) | 134 (49.4) | |
| エベロリムス | 117 (43.0) | 115 (42.4) | |
| アナストロゾール | 87 (32.0) | 69 (25.5) | |
a：無作為化の層別因子
治験薬の投与終了後に少なくとも１つ後治療を受けた患者割合［ITT集団］
データカットオフ日（2022年7月1日）
| トロデルビ群 (n=272) |
単剤化学療法群 (n=271) |
|
| 治験薬の投与終了後に少なくとも１つ後治療を受けた患者、ｎ (%) | 190 (69.9) |
153 (56.5) |
無増悪生存期間（PFS）＊1
（1）ITT集団における無増悪生存期間（主要評価項目）
ITT集団において、無増悪生存期間中央値（Kaplan-Meier推定値、Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）はトロデルビ群で5.5ヵ月（95％CI：4.2, 7.0）、単剤化学療法群で4.0ヵ月（95％CI：3.1, 4.4）であり、トロデルビ群では単剤化学療法群と比較して無増悪生存期間が有意に延長しました［ハザード比（95％CI）：0.66（0.53, 0.83）、層別Cox回帰分析］（p=0.0003、層別log-rank検定）。（検証的な解析結果）［追跡調査期間の中央値：トロデルビ群11.25ヵ月、単剤化学療法群9.79ヵ月］
■無増悪生存期間（Kaplan-Meier）
データカットオフ日（2022年1月3日）
| トロデルビ群 (n=272) |
単剤化学療法群 (n=271) |
|
| イベント数 | 170 | 159 |
| 無増悪生存期間中央値 (95%CI)a |
5.5ヵ月 (4.2, 7.0) |
4.0ヵ月 (3.1, 4.4) |
| ハザード比 (95%CI) 層別Cox回帰分析b |
0.66 (0.53, 0.83) | |
| 層別log-rank検定b | p=0.0003 | |
a：Kaplan-Meier推定値（Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）
b：進⾏癌に対する化学療法の前治療数（2又は3～4）、内臓転移（あり又はなし）、進⾏癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法の前治療歴（あり又はなし）に基づいて層別化
＊1：RECIST第1.1版に基づくBICR判定による評価
（2）ITT集団におけるその他サブグループごとの無増悪生存期間（主要評価項目のサブグループ解析）
■ 無増悪生存期間のフォレストプロット（サブグループ別）
データカットオフ日（2022年1月3日）
a：Kaplan-Meier推定値（Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）
b：無作為化の層別因子
c：RECIST第1.1版に基づくベースライン時の標的/非標的肝病変
全生存期間（OS）
（1）ITT集団における全生存期間［副次評価項目（階層的検定の手順により多重性を調整）］
ITT集団において、全生存期間中央値（Kaplan-Meier推定値、Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）はトロデルビ群で14.4ヵ月（95％CI：13.0, 15.7）、単剤化学療法群で11.2ヵ月（95％CI：10.1, 12.7）であり、トロデルビ群では単剤化学療法群と比較して全生存期間が有意に延長しました［ハザード比（95％CI）：0.79（0.65, 0.96）、層別Cox回帰分析］（p=0.02、層別log-rank検定）。（検証的な解析結果）［追跡調査期間の中央値：トロデルビ群13.80ヵ月、単剤化学療法群10.68ヵ月］
■ 全生存期間（Kaplan-Meier）データカットオフ日（2022年7月1日）
| トロデルビ群 (n=272) |
単剤化学療法群 (n=271) |
|
| イベント数 | 191 | 199 |
| 全生存期間中央値 (95%CI)a |
14.4ヵ月 (13.0, 15.7) |
11.2ヵ月 (10.1, 12.7) |
| ハザード比 (95%CI) 層別Cox回帰分析b |
0.79 (0.65, 0.96) | |
| 層別log-rank検定b | p=0.02 | |
a：Kaplan-Meier推定値（Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）
b：進⾏癌に対する化学療法の前治療数（2又は3～4）、内臓転移（あり又はなし）、進⾏癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法の前治療歴（あり又はなし）に基づいて層別化
（2）ITT集団におけるその他サブグループごとの全生存期間（副次評価項目のサブグループ解析）
■ 全生存期間のフォレストプロット（サブグループ別）データカットオフ日（2022年7月1日）
a：Kaplan-Meier推定値（Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）
b：無作為化の層別因子
c：RECIST第1.1版に基づくベースライン時の標的/非標的肝病変
奏効率（ORR）、臨床的有用率（CBR）、奏効期間（DOR）＊1
（1）ITT集団における奏効率、臨床的有用率
［奏効率は副次評価項目（階層的検定の手順により多重性を調整）、臨床的有用率はその他の副次評価項目］
ITT 集団において、奏効率はトロデルビ群で21.0％（57/272 例）、単剤化学療法群で14.0％（38/271例）でした
（p=0.0348、層別Cochran-Mantel-Haenszel法）。（検証的な解析結果）
臨床的有用率はトロデルビ群で33.8％（92/272例）、単剤化学療法群で22.1％（60/271例）でした。［追跡調査期間の中央値：トロデルビ群13.80ヵ月、単剤化学療法群10.68ヵ月］
データカットオフ日（2022年7月1日）
| トロデルビ群 (n=272) |
単剤化学療法群 (n=271) |
||
| ORR (CR+PR) ＊1 | n (%) | 57 (21.0) | 38 (14.0) |
| CBR [CR+PR+SD (≧6ヵ月)] ＊1 | n (%) | 92 (33.8) | 60 (22.1) |
| CR | n (%) | 2 (0.7) | 0 (0.0) |
| PR | n (%) | 55 (20.2) | 38 (14.0) |
| SD (≧6ヵ月) | n (%) | 35 (12.9) | 22 (8.1) |
| PD | n (%) | 58 (21.3) | 76 (28.0) |
a： 層別Cochran-Mantel-Haenszel法［進⾏癌に対する化学療法の前治療数（2又は3～4）、内臓転移（あり又はなし）、進⾏癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法の前治療歴（あり又はなし）に基づいて層別化］
＊1：RECIST第1.1版に基づくBICR判定による評価
CR：complete response、PR：partial response、SD：stable disease、PD：progressive disease
（２）ITT集団における奏効期間（その他の副次評価項目）
ITT集団において、奏効例（完全奏効＋部分奏効）における奏効期間中央値（Kaplan-Meier推定値、Brookmeyer-Crowley 法に基づく95％CI）はトロデルビ群で8.1ヵ月（95％CI：6.7, 9.1）、単剤化学療法群で5.6ヵ月（95％CI：3.8, 7.9）でした。［追跡調査期間の中央値：トロデルビ群13.80ヵ月、単剤化学療法群10.68ヵ月］
■ 奏効例（完全奏効＋部分奏効）における奏効期間（Kaplan-Meier）データカットオフ日（2022年7月1日）
| トロデルビ群 (n=57) |
単剤化学療法群 (n=38) |
|
| イベント数 | 33 | 22 |
| 奏効期間中央値 (95%CI)a |
8.1ヵ月 (6.7, 9.1) |
5.6ヵ月 (3.8, 7.9) |
a：Kaplan-Meier推定値（Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）
QOL（EORTC QLQ-C30）
（１）HRQOL評価可能集団におけるEORTC QLQ-C30の全般的健康／QOL、疼痛及び疲労に関する各サブスケールの悪化までの期間（TTD）※［副次評価項目（階層的検定の手順により多重性を調整）］
HRQOL評価可能集団（ITT集団において、ベースライン及び少なくとも1回のHRQOL評価を得られた全ての患者）において、EORTC QLQ-C30の「全般的健康／QOL」及び「疲労」に関する各サブスケールの悪化までの期間中央値（Kaplan-Meier推定値、Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）はトロデルビ群で4.3ヵ月（95％CI：3.1, 5.7）及び2.2ヵ月（95％CI：1.6, 2.8）、単剤化学療法群で3.0ヵ月（95％CI：2.2, 3.9）及び1.4ヵ月（95％CI：1.1, 1.9）であり、トロデルビ群では単剤化学療法群と比較して有意に延長しました［それぞれハザード比（95％CI）：0.75（0.61, 0.92）及び0.73（0.60, 0.89）、いずれも層別Cox回帰分析］（それぞれp=0.0059及びp=0.0021、いずれも層別log-rank検定）。また、EORTC QLQ-C30の「疼痛」に関するサブスケールの悪化までの期間中央値（Kaplan-Meier推定値、Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）はトロデルビ群で3.8ヵ月（95％CI：2.8, 5.0）、単剤化学療法群で3.5ヵ月（95％CI：2.8, 5.0）であり、トロデルビ群では単剤化学療法群と比較して有意な差は認められませんでした［ハザード比（95％CI）：0.92（0.75, 1.13）、層別Cox回帰分析］（p=0.4151、層別log-rank検定）。（検証的な解析結果）［追跡調査期間の中央値：トロデルビ群13.80ヵ月、単剤化学療法群10.68ヵ月］
■ EORTC QLQ-C30の全般的健康／QOL、疼痛及び疲労に関する各サブスケールの悪化までの期間※データカットオフ日（2022年7月1日）
※：無作為割り付けから、ベースラインと比較して10ポイント以上の悪化が最初に認められた日又は理由を問わない死亡（いずれか早い日）までの期間
a：Kaplan-Meier推定値（Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）
b：進⾏癌に対する化学療法の前治療数（2又は3～4）、内臓転移（あり又はなし）、進⾏癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法の前治療歴（あり又はなし）に基づいて層別化。ハザード比は層別Cox回帰分析、p値は層別log-rank検定
データカットオフ日（2022年7月1日）
|
HRQOL評価可能集団 （全般的健康／QOLのベースラインスコア10以上の患者） |
||
| トロデルビ群 (n=234) |
単剤化学療法群 (n=207) |
|
| イベント数 | 210 | 185 |
| 悪化までの期間中央値 (95%CI)a |
4.3ヵ月 (3.1, 5.7) |
3.0ヵ月 (2.2, 3.9) |
| ハザード比(95%CI) 層別Cox回帰分析b |
0.75 (0.61, 0.92) | |
| 層別log-rank検定b | p=0.0059 | |
※：無作為割り付けから、ベースラインと比較して10ポイント以上の悪化が最初に認められた日又は理由を問わない死亡（いずれか早い日）までの期間
a：Kaplan-Meier推定値（Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）
b：進⾏癌に対する化学療法の前治療数（2又は3～4）、内臓転移（あり又はなし）、進⾏癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法の前治療歴（あり又はなし）に基づいて層別化
データカットオフ日（2022年7月1日）
|
HRQOL評価可能集団 （全般的健康／QOLのベースラインスコア90以上の患者） |
||
| トロデルビ群 (n=234) |
単剤化学療法群 (n=205) |
|
| イベント数 | 218 | 191 |
| 悪化までの期間中央値 (95%CI)a |
2.2ヵ月 (1.6, 2.8) |
1.4ヵ月 (1.1, 1.9) |
| ハザード比(95%CI) 層別Cox回帰分析b |
0.73 (0.60, 0.89) | |
| 層別log-rank検定b | p=0.0021 | |
※：無作為割り付けから、ベースラインと比較して10ポイント以上の悪化が最初に認められた日又は理由を問わない死亡（いずれか早い日）までの期間
a：Kaplan-Meier推定値（Brookmeyer-Crowley法に基づく95％CI）
b：進⾏癌に対する化学療法の前治療数（2又は3～4）、内臓転移（あり又はなし）、進⾏癌に対する少なくとも6ヵ月間の内分泌療法の前治療歴（あり又はなし）に基づいて層別化
安全性
（1）副作用及び有害事象a（その他の副次評価項目、安全性解析対象集団）
安全性解析対象集団における副作用発現割合はトロデルビ群268例中97.0％（260例）、単剤化学療法群249例中87.1％（217例）であり、有害事象発現割合はトロデルビ群100.0％（268例）、単剤化学療法群96.0％（239例）でした。主な副作用、有害事象は、下記のとおりでした。
重篤な有害事象はトロデルビ群で27.6％（74例）、単剤化学療法群で19.3％（48例）に認められました。主な重篤な有害事象（発現割合2％以上）は、トロデルビ群で下痢13例（4.9％）、発熱性好中球減少症11例（4.1％）、好中球減少症b8例（3.0％）及び腹痛6例（2.2％）であり、単剤化学療法群で発熱性好中球減少症10例（4.0％）、肺炎及び悪心各5例（2.0％）でした。
死亡に至った有害事象はトロデルビ群で2.2％（6例）（不整脈、肺炎、COVID-19肺炎、大腸穿孔を伴う好中球減少性大腸炎による敗血症性ショック、神経系障害及び肺塞栓症）に認められ、うち1例（大腸穿孔を伴う好中球減少性大腸炎による敗血症性ショック）は治験薬と因果関係ありと判断されました。本試験において単剤化学療法群では死亡に至った有害事象は認められませんでした。
投与中止に至った有害事象はトロデルビ群で6.3％（17例）、単剤化学療法群で4.4％（11例）に認められ、うち2例以上に認められた事象は、トロデルビ群で好中球減少症b、無力症及び全身健康状態悪化（各2例）、単剤化学療法群で血小板減少症c及び多発ニューロパチー（各2例）でした。
データカットオフ日（2022年7月1日）
| トロデルビ群(n=268) n (%) |
単剤化学療法群(n=249) n (%) |
|||
| 全Grade | Grade 3以上 | 全Grade | Grade 3以上 | |
| 全副作用 | 260 (97.0) | 173 (64.6) | 217 (87.1) | 128 (51.4) |
| 好中球減少症b | 188 (70.1) | 136 (50.7) | 134 (53.8) | 95 (38.2) |
| 下痢 | 152 (56.7) | 25 (9.3) | 42 (16.9) | 3 (1.2) |
| 悪心 | 148 (55.2) | 3 (1.1) | 77 (30.9) | 7 (2.8) |
| 脱毛症 | 123 (45.9) | 0 (0.0) | 41 (16.5) | 0 (0.0) |
| 疲労 | 101 (37.7) | 15 (5.6) | 73 (29.3) | 7 (2.8) |
| 貧血d | 91 (34.0) | 17 (6.3) | 62 (24.9) | 8 (3.2) |
| 無力症 | 53 (19.8) | 5 (1.9) | 37 (14.9) | 2 (0.8) |
| 嘔吐 | 51 (19.0) | 1 (0.4) | 30 (12.0) | 4 (1.6) |
| 便秘 | 50 (18.7) | 0 (0.0) | 36 (14.5) | 0 (0.0) |
| 食欲減退 | 42 (15.7) | 1 (0.4) | 34 (13.7) | 1 (0.4) |
| 白血球減少症e | 37 (13.8) | 23 (8.6) | 23 (9.2) | 13 (5.2) |
| 腹痛 | 34 (12.7) | 2 (0.7) | 17 (6.8) | 0 (0.0) |
| リンパ球減少症f | 31 (11.6) | 10 (3.7) | 25 (10.0) | 8 (3.2) |
MedDRA version 25.0
GradeはNCI-CTCAE ver.5.0に準じた
a：有害事象は、治験薬初回投与日から治験薬最終投与後30日までの期間に発現又は悪化した全ての有害事象と定義
b：好中球数減少を含む
c：血小板数減少を含む
d：ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む
e：白血球数減少を含む
f：リンパ球数減少を含む
（2）注目すべき有害事象a（その他の副次評価項目、安全性解析対象集団）
トロデルビの医薬品リスク管理計画書（RMP）に挙げられている有害事象について、注目すべき有害事象として解析しました。注目すべき有害事象の発現例数（発現割合）は下記のとおりでした。
■ 注目すべき有害事象a一覧データカットオフ日（2022年7月1日）
| 注目すべき有害事象 | トロデルビ群 (n=268) |
単剤化学療法群 (n=249) |
||||
| 全Grade | Grade 3以上 n (%) |
全Grade | Grade 3以上 n (%) |
|||
| n (%) | 初回発現までの期間 (中央値) |
n (%) | 初回発現までの期間 (中央値) |
|||
| 骨髄抑制 | 221 (82.5) | 17日 | 155 (57.8) | 159 (63.9) | 14日 | 111 (44.6) |
| 下痢（腸炎を含む）b | 168 (62.7) | 14日 | 31 (11.6) | 60 (24.1) | 40日 | 5 (2.0) |
| Infusion reactionc | 26 (9.7) | 39日 | 1 (0.4) | 13 (5.2) | 15日 | 0 (0.0) |
| アナフィラキシーd | 2 (0.7) | 15日 | 0 (0.0) | 1 (0.4) | 29日 | 1 (0.4) |
| 感染症 | 101 (37.7) | 49日 | 26 (9.7) | 67 (26.9) | 41日 | 12 (4.8) |
| 間質性肺疾患 | 0 (0.0) | — | 0 (0.0) | 2 (0.8) | 30日 | 1 (0.4) |
| 腸閉塞 | 2 (0.7)※1 | 195日 | 1 (0.4) | 2 (0.8) | 56日 | 0 (0.0) |
| 消化管穿孔 | 2 (0.7)※2 | 39日 | 2 (0.7) | 1 (0.4) | 50日 | 0 (0.0) |
| 消化管出血 | 5 (1.9)※3 | 167日 | 1 (0.4) | 2 (0.8) | 103日 | 0 (0.0) |
| 肝機能障害 | 70 (26.1) | 28日 | 22 (8.2) | 79 (31.7) | 21日 | 20 (8.0) |
| 腎機能障害 | 26 (9.7) | 50日 | 4 (1.5) | 20 (8.0) | 53日 | 3 (1.2) |
| 血栓塞栓症 | 15 (5.6) | 49日 | 6 (2.2) | 10 (4.0) | 42日 | 6 (2.4) |
| 心臓障害 | 22 (8.2) | 42日 | 4 (1.5) | 16 (6.4) | 37日 | 2 (0.8) |
MedDRA version 25.0
GradeはNCI-CTCAE ver.5.0に準じた
a：有害事象は、治験薬初回投与日から治験薬最終投与後30日までの期間に発現又は悪化した全ての有害事象と定義
b：重度の下痢は、Grade 3 以上の事象と定義
c：発現日の情報が不十分な事象は、infusion reaction に含めなかった
d：検索されたこれら事象について、「アナフィラキシー」に該当するか否かをさらに評価した
※1：亜イレウス、胃排出不全各1例
※2：大腸穿孔、腹膜炎各1例
※3：直腸出血3例、肛門出血、食道静脈瘤出血各1例
注目すべき有害事象の定義
事象名［定義］：骨髄抑制［SMQ造血障害による血球減少症（広域及び狭域）］、下痢（腸炎を含む）［SMQ非感染性下痢（広域及び狭域）］、Infusion reaction［SMQ過敏症（狭域）に該当する事象のうち、発現日が投与日当日又は投与1日後の事象］、アナフィラキシー［アルゴリズムを適用したSMQアナフィラキシー反応（広域及び狭域）に該当する事象のうち、発現日が投与日当日又は投与1日後の事象］、感染症［SOC感染症及び寄生虫症］、間質性肺疾患 （ILD）［SMQ間質性肺疾患（狭域）］、腸閉塞、消化管穿孔、消化管出血［SMQ消化管の閉塞（狭域）、SMQ消化管の穿孔（狭域）及びSMQ消化管の出血（狭域）］、肝機能障害［SMQ肝不全、肝線維症、肝硬変及びその他の肝細胞障害（狭域）、SMQ肝臓関連臨床検査、徴候及び症状（狭域）、SMQ非感染性肝炎（狭域）及びSMQ肝臓に起因する胆汁うっ滞及び黄疸（狭域）］、腎機能障害［SOC腎及び尿路障害］、血栓塞栓症［SMQ塞栓及び血栓（狭域）］、心臓障害［SOC心臓障害］
（3）投与量減量、投与一時中断、投与中止について（その他の副次評価項目、安全性解析対象集団）
トロデルビの相対用量強度（中央値）は98.89％でした。有害事象による投与量減量、投与一時中断、投与中止の割合及び有害事象の内訳は下記のとおりでした。
■ Grade 3以上の全有害事象a、相対用量強度、投与量減量、投与一時中断、投与中止データカットオフ日（2022年7月1日）
| トロデルビ群 (n=268) |
単剤化学療法群 (n=249) |
|||
| Grade 3以上の全有害事象a、n (%) | 198 (73.9) | 150 (60.2) | ||
| 相対用量強度※、中央値 | 98.89% | — | ||
| 投与量減量 | 有害事象aによる投与量減量、n (%) | 90 (33.6) | 82 (32.9) | |
|
トロデルビ群で 1%以上に認められた 投与量減量に至った 有害事象a、n (%) |
好中球減少症b | 42 (15.7) | 44 (17.7) | |
| 下痢 | 21 (7.8) | 0 (0.0) | ||
| 発熱性好中球減少症 | 8 (3.0) | 3 (1.2) | ||
| 疲労 | 8 (3.0) | 3 (1.2) | ||
| 嘔吐 | 4 (1.5) | 2 (0.8) | ||
| 無力症 | 3 (1.1) | 3 (1.2) | ||
| 貧血c | 3 (1.1) | 1 (0.4) | ||
| 最初の投与量減量までの期間、中央値（範囲）（日） | 43 (1-588) | 29 (1-260) | ||
| 投与量減量の回数、n (%) | 1回 | 70 (26.1) | 73 (29.3) | |
| 2回 | 21 (7.8) | 19 (7.6) | ||
| 3回 | 1 (0.4) | 3 (1.2) | ||
| 4回以上 | 1 (0.4) | 5 (2.0) | ||
| 投与一時中断 | 有害事象aによる投与一時中断、n (%) | 178 (66.4) | 109 (43.8) | |
|
トロデルビ群で 1%以上に認められた 投与一時中断に至った 有害事象a、n (%) |
好中球減少症b | 134 (50.0) | 59 (23.7) | |
| 白血球減少症d | 9 (3.4) | 5 (2.0) | ||
| 貧血c | 9 (3.4) | 2 (0.8) | ||
| 下痢 | 8 (3.0) | 3 (1.2) | ||
| 呼吸困難 | 6 (2.2) | 2 (0.8) | ||
| 腹痛 | 6 (2.2) | 1 (0.4) | ||
| COVID-19 | 5 (1.9) | 2 (0.8) | ||
| 血小板減少症e | 4 (1.5) | 7 (2.8) | ||
| 無力症 | 3 (1.1) | 2 (0.8) | ||
| 疲労 | 3 (1.1) | 2 (0.8) | ||
| 粘膜の炎症 | 3 (1.1) | 0 (0.0) | ||
| 投与中止 | 有害事象aによる投与中止、n (%) | 17 (6.3) | 11 (4.4) | |
|
トロデルビ群で 2例以上に認められた 投与中止に至った 有害事象a、n (%) |
好中球減少症b | 2 (0.7) | 0 (0.0) | |
| 無力症 | 2 (0.7) | 0 (0.0) | ||
| 全身健康状態悪化 | 2 (0.7) | 0 (0.0) | ||
MedDRA version 25.0
GradeはNCI-CTCAE ver.5.0に準じた
※：累積投与量（mg/kg）/標準の総投与量（mg/kg）により算出
a：有害事象は、治験薬初回投与日から治験薬最終投与後30日までの期間に発現又は悪化した全ての有害事象と定義
b：好中球数減少を含む
c：ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む
d：白血球数減少を含む
e：血小板数減少を含む
