国内第I/II相GS-US-569-6172試験（ASCENT-J02）臨床3）
臨床3）承認時評価資料：社内資料：国内第I/II相臨床試験（GS-US-569-6172試験、ASCENT-J02）
試験概要
| 目的 （主要目的） |
第I相パート ・日本人進⾏固形癌患者※1に1サイクル21日としてトロデルビ単剤を投与したときの安全性及び忍容性を評価する ・日本人進⾏固形癌患者におけるトロデルビの第II相推奨用量を決定する 第II相パート※2［手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート］ ・日本人手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌患者におけるトロデルビの有効性を評価する
※1：本邦未承認 |
| 試験デザイン | 第I/II相、多施設共同、非盲検試験 |
| 対象 |
第I相パート 日本人進⾏固形癌a患者16例（安全性解析対象集団#：15例） ・コホートA：UGT1A1野生型の患者 ・コホートB：UGT1A1遺伝子多型（UGT1A1＊28又は＊6のヘテロ接合型又はホモ接合型）を有する患者 第II相パート（手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート） ホルモン受容体陽性/HER2陰性bであり、CDK4/6阻害薬、内分泌療法及びタキサン系抗悪性腫瘍剤（いずれも1つ以上）による治療歴、かつ、手術不能又は再発乳癌に対して2つ［ただし、手術可能な乳癌に対する周術期治療（術前又は術後薬物療法）終了後12ヵ月以内に疾患進⾏が認められた場合には、当該周術期治療を化学療法歴の1つとみなすこととされた］の化学療法歴cのある日本人患者42例† |
| 方法 |
第I相パート 用量漸増期。コホートAで、UGT1A1野生型の患者を対象とした用量漸増を、標準的な3＋3群逐次用量漸増デザインにより実施した。トロデルビは開始用量を6mg/kg、次の用量を10mg/kg（必要に応じて8mg/kgに減量）として投与した。用量制限毒性（DLT）評価期間は21日間とした。コホートAにおいて第II相推奨用量が決定され次第、コホートBにおいて、UGT1A1遺伝子多型（UGT1A1＊28又は＊6のヘテロ接合型又はホモ接合型）を有する患者の先⾏組み入れを開始し、開始用量6mg/kg、次いで第II相推奨用量10mg/kgで投与した。 第II相パート（手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート） 用量拡大期。第I相コホートAにおいてトロデルビの第II相推奨用量が決定され次第、第II相パートの用量拡大が開始された。UGT1A1野生型の患者を第II相パートのコホートに組み入れ可能とした。一方、UGT1A1遺伝子多型を有する患者については、コホートBにおける安全性導入期間が完了し、データモニタリング委員会による承認後に第II相パートに参加可能とした。トロデルビは1サイクル21日として、10mg/kgをDay1、Day8に点滴静注した。許容できない毒性発現又は疾患進⾏まで治療を継続した。 |
|
a
：組織学的又は細胞学的に確認され、全ての標準治療後に難治性又は不耐容を認めた、又は、標準治療が存在しない進行固形癌（乳癌8例、非小細胞肺癌2例、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌及び膵癌各1例）
c
：化学療法を併用しない内分泌療法、生物学的製剤又は標的療法による前治療数には上限は設けなかった。進行癌に対する全身化学療法による前治療数が3つ以上の患者の組み入れは許容されなかった。 |
|
| 評価項目 |
第I相パート 【主要評価項目】 試験治療下で発現した有害事象及び臨床検査値異常の発現率、 投与開始後21日以内のDLT発現率（DLTを発現した患者の割合、用量レベル別） 【副次評価項目】 サシツズマブ ゴビテカン（SG）及び遊離SN-38（細胞傷害性ペイロード）の薬物動態（PK）パラメータ（Cmax、Tmax及びAUC0-168h）、抗SG抗体が検出された患者数 第II相パート（手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート） 【主要評価項目】 奏効率（ORR：完全奏効［CR］＋部分奏効［PR］、最初に奏効が認められた時点から少なくとも4週間経過後）＊1〈FAS〉 【副次評価項目】 試験治療下で発現した有害事象及び臨床検査値異常の発現率、無増悪生存期間（PFS）＊1,2、ORR＊2〈FAS〉、全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）＊1,2、奏効までの期間（TTR）＊1,2
＊1：RECIST第1.1版に基づくIRC判定による評価 |
| 解析計画 |
次の用量レベル／コホートへの移⾏（又はより低い用量レベルへの減量又は現在の用量レベルの継続）に関するデータモニタリング委員会の評価を可能とするため、各コホートの全ての患者が投与並びにDLT評価及び安全性導入期間を完了した後に、関連する安全性及び利用可能なPK［及び／又は薬力学（利用可能な場合）］データの中間解析を実施した。 有効性解析は、第II相パートのみで実施し、手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌患者を対象とした。腫瘍縮小効果及び疾患進⾏は、RECIST第1.1版に基づきIRC判定により評価した。第II相パートにおける主要評価項目（ORR）の目標値は、海外第III相IMMU-132-09試験（TROPiCS-02）における奏効率を考慮して28%に設定した。 ORRはFASを対象として評価した。ベースライン時点又は治験薬の投与開始後の腫瘍評価が奏効の有無を判定するには不十分であった患者については、ノンレスポンダーとして集計した。確定されたIRC判定によるORRの検定は、閾値10%に対して、正確二項検定を用いて片側有意水準0.025で実施した。IRC判定により確定されたORRはその両側95%信頼区間（CI）（Clopper-Pearson法に基づく）及び片側p値とともに示し、治験責任医師判定により確定されたORRはその両側95%CI（Clopper-Pearson法に基づく）とともに示した。PFS（IRC判定及び治験責任医師判定）、OS及びDOR（IRC判定及び治験責任医師判定）などのイベント発生までの期間に関する評価項目は、Kaplan-Meier法を用いて解析し、TTR（IRC判定及び治験責任医師判定）は記述統計量を用いて要約した。 安全性の解析は、安全性解析対象集団（治験薬を少なくとも1回投与された全ての患者）を対象とした。 また、トロデルビの医薬品リスク管理計画書（RMP）に挙げられている有害事象について、注目すべき有害事として集計・解析した。 |
4．効能又は効果
〇化学療法歴のあるホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌
〇化学療法歴のあるホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌
6．用法及び用量
通常、成人には、サシツズマブ ゴビテカン（遺伝子組換え）として1回10mg/kg（体重）を、21日間を1サイクルとし、各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注する。投与時間は3時間とし、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降は1～2時間に短縮できる。なお、患者の状態により適宜減量する。
HER2：human epidermal growth factor receptor 2、UGT1A1：uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1（SN-38の主要代謝酵素）、CDK：cyclin-dependent kinase、ER：estrogen receptor、PgR：progesterone receptor、IHC：immunohistochemistry、ISH：in situ hybridization、FAS：full analysis set、DLT： dose-limiting toxicity、PK：pharmacokinetic（s）、ORR：objective response rate、CR：complete response、PR：partial response、PFS：progression-free survival、OS：overall survival、DOR：duration of response、TTR：time to response、RECIST：固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン、IRC：独立判定委員会
患者背景［第II相パート（手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート）のFAS］
| FAS (n=42) | ||
| 女性、n (%) | 42 (100.0) | |
| 年齢（歳） | 中央値（範囲） | 56 (37-79) |
| 65歳未満、n (%) | 33 (78.6) | |
| 65歳以上、n (%) | 9 (21.4) | |
| BMI (kg/m2)、中央値（範囲） | 21.1 (16.7-28.6) | |
| ベースライン時のECOG PS、n (%) | 0 | 31 (73.8) |
| 1 | 11 (26.2) | |
| 最初の診断時の乳癌のサブタイプ、n (%) | ホルモン受容体陽性/HER2陰性 | 40 (95.2) |
| ホルモン受容体陽性/HER2陽性a | 1 (2.4) | |
| 不明a | 1 (2.4) | |
| UGT1A1遺伝子型、n (%) | 野生型（＊1/＊1及びG/G） | 24 (57.1) |
| ＊6ヘテロ接合型 | 12 (28.6) | |
| ＊28ヘテロ接合型 | 3 (7.1) | |
| ＊6ヘテロ接合型かつ＊28ヘテロ接合型 | 1 (2.4) | |
| ＊6ホモ接合型 | 2 (4.8) | |
| ステージ4からの期間（月）、中央値（範囲） | 49.9 (4.2-178.1) | |
| スクリーニング時の内臓転移、n (%) | あり | 39 (92.9) |
| なし | 3 (7.1) | |
a：本試験の組み入れ時には組織学的にホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌であることを確認
前治療歴［第II相パート（手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート）のFAS］
| FAS (n=42) | ||
| 全身抗癌療法の前治療数、中央値（範囲） | 6 (3-11) | |
| 全身抗癌療法の種類、n (%) | 術前療法 | 12 (28.6) |
| 術後療法 | 26 (61.9) | |
| 転移 | 42 (100.0) | |
| 進行癌に対する化学療法の前治療数、中央値（範囲） | 2 (1-3) | |
| 進行癌に対する内分泌療法の前治療歴、n (%) | 6ヵ月未満 | 5 (11.9) |
| 6ヵ月以上 | 36 (85.7) | |
| CDK4/6阻害薬前治療期間、n (%) | 12ヵ月以下 | 18 (42.9) |
| 12ヵ月超 | 24 (57.1) | |
BMI：body mass index、ECOG PS：米国東海岸がん臨床試験グループ パフォーマンスステータス
有効性［第II相パート（手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート）］
（1）奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、奏効までの期間（TTR）＊1,2
（ORR＊1は主要評価項目・ORR＊2、DOR＊1,2及びTTR＊1,2は副次評価項目、FAS）
化学療法歴のある日本人手術不能又は再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌患者におけるIRC判定により評価された奏効率は16.7％（Clopper-Pearson法に基づく両側95%CI：7.0,31.4、片側p値：0.1214）でした。
IRC判定により評価された奏効例における奏効期間中央値（Kaplan-Meier推定値）は未達（95%CI：2.7ヵ月, 未達）、奏効までの期間中央値（範囲）は2.8ヵ月（1.2-3.0）でした。［追跡調査期間の中央値：7.5ヵ月］
データカットオフ日（2024年11月26日）
| FAS | ||
| IRC判定＊1 (n=42) |
治験責任医師判定＊2 (n=42) |
|
| ORRa (CR+PR) (95%CI)
b [主要評価項目] IRC判定 [副次評価項目] 治験責任医師判定 |
16.7% (7.0, 31.4) | 28.6% (15.7, 44.6) |
| 片側p値c | 0.1214 | — |
| CR、n (%) | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| PR、n (%) | 7 (16.7) | 12 (28.6) |
| SD、n (%) | 25 (59.5) | 22 (52.4) |
| PD、n (%) | 8 (19.0) | 7 (16.7) |
| 評価不能、n (%) | 2 (4.8) | 1 (2.4) |
| 奏効例におけるDOR及びTTR | (n=7) | (n=12) |
| DOR、中央値(95%CI) d [副次評価項目] |
未達 (2.7ヵ月,未達) | 5.6ヵ月 (4.1,未達) |
| TTR、中央値（範囲） [副次評価項目] |
2.8ヵ月 (1.2-3.0) | 2.8ヵ月 (1.2-5.8) |
a：最初に奏効が認められた時点から少なくとも4週間経過後
b：Clopper-Pearson法に基づく両側95％CI
c：名目上のp値、閾値10%に対して、正確二項検定を用いて片側有意水準0.025で実施
d：Kaplan-Meier推定値
＊1：RECIST第1.1版に基づくIRC判定による評価
＊2：RECIST第1.1版に基づく治験責任医師判定による評価
CR：complete response、PR：partial response、SD：stable disease、PD：progressive disease
（2）無増悪生存期間（PFS）＊1（副次評価項目、FAS）
化学療法歴のある日本人手術不能又は再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌患者におけるIRC判定により評価された無増悪生存期間中央値（Kaplan-Meier推定値）は4.4ヵ月（95％CI：2.7,8.5）でした。［追跡調査期間の中央値：7.5ヵ月］
■ 無増悪生存期間（Kaplan-Meier）データカットオフ日（2024年11月26日）
| FAS (n=42) | |
| イベント数 | 23 |
| 無増悪生存期間中央値 (95%CI) a |
4.4ヵ月 (2.7, 8.5) |
a：Kaplan-Meier推定値
＊1：RECIST第1.1版に基づくIRC判定による評価
（3）全生存期間（OS）（副次評価項目、FAS）
化学療法歴のある日本人手術不能又は再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌患者における全生存期間中央値（Kaplan-Meier推定値）は13.0ヵ月（95％CI：11.0,未達）でした。［追跡調査期間の中央値：7.5ヵ月］
■ 全生存期間（Kaplan-Meier）データカットオフ日（2024年11月26日）
| FAS (n=42) | |
| イベント数 | 11 |
| 全生存期間中央値 (95%CI)a |
13.0ヵ月 (11.0,未達) |
a：Kaplan-Meier推定値
安全性
（1）副作用及び有害事象
①第I相パートの副作用、有害事象及び臨床検査値異常（主要評価項目、安全性解析対象集団）
第I相パートの結果はこちら
②用量制限毒性（DLT）（第I相パートの主要評価項目、安全性解析対象集団）
第I相パートの結果はこちら
③第II相パート（手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート）の副作用及び有害事象a
（副次評価項目、安全性解析対象集団）
第II相パート（手術不能・再発ホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌コホート）の安全性解析対象集団42例における副作用発現割合、有害事象発現割合はいずれも97.6％（41例）でした。主な副作用、有害事象は、下記のとおりでした。
重篤な有害事象は11.9％（5例）に認められ、内訳は心不全、下痢、帯状疱疹、発熱及び敗血症各1例であり、いずれも治験薬との因果関係ありと判断されました。
本試験において死亡に至った有害事象の報告はありませんでした。
投与中止に至った有害事象として2.4％（1例）に好中球減少症が認められました。
データカットオフ日（2024年11月26日）、投与期間中央値5.3ヵ月
| 合計 (n=42) n (%) |
||
| 全Grade | Grade 3以上 | |
| 全副作用 | 41 (97.6) | 34 (81.0) |
| 好中球減少症b | 34 (81.0) | 30 (71.4) |
| 白血球減少症c | 21 (50.0) | 17 (40.5) |
| 悪心 | 21 (50.0) | 1 (2.4) |
| 下痢 | 17 (40.5) | 1 (2.4) |
| 口内炎 | 17 (40.5) | 0 (0.0) |
| 倦怠感 | 16 (38.1) | 0 (0.0) |
| 脱毛症 | 16 (38.1) | 0 (0.0) |
| 貧血d | 12 (28.6) | 1 (2.4) |
| 便秘 | 12 (28.6) | 0 (0.0) |
| 発熱 | 9 (21.4) | 2 (4.8) |
| 嘔吐 | 8 (19.0) | 0 (0.0) |
| 食欲減退 | 7 (16.7) | 0 (0.0) |
MedDRA version 27.1
GradeはNCI-CTCAE ver.4.03に準じた
a：有害事象は、治験薬初回投与日から治験薬最終投与後30日又は後治療の抗癌療法の開始前のいずれか早い日までに発現した全ての有害事象と定義
b：好中球数減少を含む
c：白血球数減少を含む
d：ヘモグロビン減少及び赤血球数減少を含む
（2）注目すべき有害事象a（副次評価項目、安全性解析対象集団）
トロデルビの医薬品リスク管理計画書（RMP）に挙げられている有害事象について、注目すべき有害事象として解析しました。注目すべき有害事象の発現例数（発現割合）は下記のとおりでした。
■ 注目すべき有害事象a一覧データカットオフ日（2024年11月26日）、投与期間中央値5.3ヵ月
| 注目すべき有害事象 | 合計 (n=42) n (%) |
|
| 全Grade | Grade 3以上 | |
| 骨髄抑制 | 37 (88.1) | 32 (76.2) |
| 下痢（腸炎を含む）b | 20 (47.6) | 1 (2.4) |
| Infusion reactionc | 2 (4.8) | 0 (0.0) |
| アナフィラキシーd | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| 感染症 | 26 (61.9) | 2 (4.8) |
| 間質性肺疾患 | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| 腸閉塞 | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| 消化管穿孔 | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| 消化管出血 | 1 (2.4) | 0 (0.0) |
| 肝機能障害 | 6 (14.3) | 3 (7.1) |
| 腎機能障害 | 1 (2.4) | 0 (0.0) |
| 血栓塞栓症 | 1 (2.4) | 0 (0.0) |
| 心臓障害 | 2 (4.8) | 1 (2.4) |
MedDRA version 27.1
GradeはNCI-CTCAE ver.4.03に準じた
a：有害事象は、治験薬初回投与日から治験薬最終投与後30日又は後治療の抗癌療法の開始前のいずれか早い日までに発現した全ての有害事象と定義
b：重度の下痢は、Grade 3以上の事象と定義
c：発現日の情報が不十分な事象は、infusion reactionに含めなかった
d：検索されたこれら事象について、「アナフィラキシー」に該当するか否かをさらに評価した
注目すべき有害事象の定義
事象名［定義］：骨髄抑制［SMQ造血障害による血球減少症（広域及び狭域）］、下痢（腸炎を含む）［SMQ非感染性下痢（広域及び狭域）］、Infusion reaction［SMQ過敏症（狭域）に該当する事象のうち、発現日が投与日当日又は投与1日後の事象］、アナフィラキシー［アルゴリズムを適用したSMQアナフィラキシー反応（広域及び狭域）に該当する事象のうち、発現日が投与日当日又は投与1日後の事象］、感染症［SOC感染症及び寄生虫症］、間質性肺疾患 （ILD）［SMQ間質性肺疾患（狭域）］、腸閉塞、消化管穿孔、消化管出血［SMQ消化管の閉塞（狭域）、SMQ消化管の穿孔（狭域）及びSMQ消化管の出血（狭域）］、肝機能障害［SMQ肝不全、肝線維症、肝硬変及びその他の肝細胞障害（狭域）、SMQ肝臓関連臨床検査、徴候及び症状（狭域）、SMQ非感染性肝炎（狭域）及びSMQ肝臓に起因する胆汁うっ滞及び黄疸（狭域）］、腎機能障害［SOC腎及び尿路障害］、血栓塞栓症［SMQ塞栓及び血栓（狭域）］、心臓障害［SOC心臓障害］
