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国際共同第3相臨床試験結果

HBV DNAに対する効果(国際共同第3相臨床試験)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等はDIをご参照ください。

48週後のHBV DNA陰性化率はHBe抗原陰性例では94%、HBe抗原陽性例では64%でした。

HBe抗原陰性例

HBV DNA陰性化率†
(主要評価項目)
HBV DNAのベースラインからの変化量の推移

<非劣性の検証>
両群の割合の差(ベムリディ-TDF、ベースラインの層別因子により調整済み)は1.8%(95%CI:-3.6%、7.2%)であり、両側95%CIの下限値が事前に定めた非劣性マージン(-10%)より大きかったため、ベムリディはTDFに対して非劣性であることが示された。

承認時評価資料:社内資料:国際共同第3相臨床試験(GS-US-320-0108)

HBe抗原陽性例

HBV DNA陰性化率†
(主要評価項目)
HBV DNAのベースラインからの変化量の推移

<非劣性の検証>
両群の割合の差(ベムリディ-TDF、ベースラインの層別因子により調整済み)は-3.6%(95%CI:-9.8%、2.6%)であり、両側95%CIの下限値が事前に定めた非劣性マージン(-10%)より大きかったため、ベムリディはTDFに対して非劣性であることが示された。

†:HBV DNA 量が29 IU/mL未満に低下した患者の割合

承認時評価資料:社内資料:国際共同第3相臨床試験(GS-US-320-0110)

ALTに対する効果(国際共同第3相臨床試験)

48週後のALT正常化率はHBe抗原陰性例では83%、HBe抗原陽性例では72%でした。

HBe抗原陰性例

48週時点のALT正常化率
(副次評価項目)
ALT正常化率の推移
(副次評価項目)

承認時評価資料:社内資料:国際共同第3相臨床試験(GS-US-320-0108)

HBe抗原陽性例

48週時点のALT正常化率
(副次評価項目)
ALT正常化率の推移
(副次評価項目)

‡:正常化の基準値は、中央検査機関基準(69歳未満では男性43U/L、女性34U/L、69歳以上では男性35U/L、女性32U/L)を用いた。本解析はベースラインのALT値が中央検査機関の基準範囲上限を超えていた患者のみを対象とした。

承認時評価資料:社内資料:国際共同第3相臨床試験(GS-US-320-0110)

薬剤耐性変異の出現が認められた患者の割合(国際共同第3相臨床試験)(副次評価項目)

48週間投与において薬剤耐性変異が出現した患者は認められませんでした。

GS-US-320-0108 試験ではベムリディ群の2 例(0.7%)及びTDF 群の2 例(1.4%)が、GS-US-320-0110 試験ではベムリディ群の22 例(3.8%)及びTDF 群の12 例(4.1%)が、投与開始から最長48 週間までにポピュレーションシークエンス法による解析対象となりました。いずれの投与群においてもテノホビルに対する耐性に関連したHBVポリメラーゼ/逆転写酵素アミノ酸置換は検出されませんでした。

<ポピュレーションシークエンス法の解析対象>

  • 48週にウイルス学的ブレイクスルーを認めた被験者のベースライン及び48週時点の試料
    − ウイルス学的ブレイクスルーは、HBV DNA量が一度69 IU/mL 未満となった後に69 IU/mL 以上となるか、HBV DNA量がナディア値から1.0 log10以上増加することと定義した。連続2回の来院でこの定義を満たした被験者を、ウイルス学的ブレイクスルーに至った被験者と分類した。1回の来院で定義を満たした場合はウイルス学的ブリップとした。
  • 少なくとも24週間投与した後、試験を早期中止し、中止時にウイルス血症(HBV DNAが69 IU/mL 以上)を認めた被験者のベースライン及び最終投与時の試料
    − ウイルス学的ブレイクスルーなくウイルス血症の持続を認める被験者については、ウイルス学的抑制を達成する十分な時間を確保するため、96週時点に評価を行うものとした。

承認時評価資料:社内資料:国際共同第3相臨床試験(GS-US-320-0108)

承認時評価資料:社内資料:国際共同第3相臨床試験(GS-US-320-0110)

[参考]HBV耐性変異株に対する核酸アナログ製剤の感受性(in vitro)

テノホビルは、HBV耐性変異株8株中5株に対して感受性を示しました。

※評価基準、試験概要等の詳細は不明
European Association For The Study Of The Liver.: J Hepatol. 2013;58(1):201

試験概要(国際共同第3相臨床試験)

HBe抗原陰性例対象:GS-US-320-0108試験(非劣性試験)

目的 HBe抗原陰性のB型慢性肝疾患(肝代償期)患者を対象として、ベムリディ25mg1日1回投与とTDF 300mg1日1回投与の安全性及び有効性を比較評価する。
対象 18歳以上のHBe抗原陰性の未治療又は治療歴のあるB型慢性肝疾患(肝代償期)患者425例
方法 多国間多施設共同二重盲検無作為化非劣性試験。対象患者をベムリディ25mg投与群とTDF 300mg投与群に2:1の割合で無作為化割り付けし、96週間1日1回投与を継続した。無作為化に際し、スクリーニング時の血漿中HBV DNA量及び核酸アナログ製剤による治療歴(未治療又は既治療)を層別因子とした。
主要評価項目 投与48週時点のHBV DNA陰性化率
副次評価項目 ALT正常化、薬剤耐性変異の出現が認められた患者の割合等
安全性評価項目 試験治療下で発現した有害事象、寛骨及び腰椎の骨密度、腎関連パラメータ(血清クレアチニン、eGFR、尿蛋白等)等
解析方法 有効性の主要解析では、本試験に無作為割り付けされ、治験薬を少なくとも1回投与された全患者からなる最大の解析対象集団(FAS)を使用した。非劣性の評価は、48週時点のHBV DNA量が29 IU/mL未満を達成した患者の割合の差(ベムリディ群-TDF群)の両側95%CI下限値が-10%より大きい場合に、ベムリディはTDFに対して非劣性であると結論付けた。
安全性 副作用はベムリディ群の285例中39例(13.7%)、TDF群の140例中26例(18.6%)に認められた。その内訳は、ベムリディ群では腹部膨満、頭痛が各5例(1.8%)、悪心、疲労が各4例(1.4%)、関節痛、不眠症、そう痒症が各3例(1.1%)、消化不良、放屁、上腹部痛、腹痛、上気道感染、骨粗鬆症、四肢痛が各2例(0.7%)等で、TDF群では悪心7例(5.0%)、疲労4例(2.9%)、食欲減退、関節痛、頭痛が各3例(2.1%)、消化不良、骨減少症、浮動性めまい、不眠症が各2例(1.4%)等であった。本試験において重篤な副作用は認められなかった。投与中止に至った有害事象はベムリディ群で3例(アミラーゼ増加、肝細胞癌、そう痒症、斑状丘疹状皮疹が各1例)、TDF群で2例(肝細胞癌2例、貧血、白血球増加症、肺塞栓症が各1例)、死亡例はTDF群に1例みられた。

承認時評価資料:社内資料:国際共同第3相臨床試験(GS-US-320-0108)
Buti M et al.: Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1(3):196-206.
COI:ギリアド・サイエンシズ株式会社により実施

HBe抗原陽性例対象:GS-US-320-0110試験(非劣性試験)

目的 HBe抗原陽性のB型慢性肝疾患(肝代償期)患者を対象として、ベムリディ25mg1日1回投与とTDF 300mg1日1回投与の安全性及び有効性を比較評価する。
対象 18歳以上のHBe抗原陽性の未治療又は治療歴のあるB型慢性肝疾患(肝代償期)患者873例
方法 多国間多施設共同二重盲検無作為化非劣性試験。対象患者をベムリディ25mg投与群とTDF 300mg投与群に2:1の割合で無作為化割り付けし、96週間1日1回投与を継続した。無作為化に際し、スクリーニング時の血漿中HBV DNA量及び核酸アナログ製剤による治療歴(未治療又は既治療)を層別因子とした。
主要評価項目 投与48週時点のHBV DNA陰性化率
副次評価項目 ALT正常化、薬剤耐性変異の出現が認められた患者の割合等
安全性評価項目 試験治療下で発現した有害事象、寛骨及び腰椎の骨密度、腎関連パラメータ(血清クレアチニン、eGFR、尿蛋白等)等
解析方法 有効性の主要解析では、本試験に無作為割り付けされ、治験薬を少なくとも1回投与された全患者からなる最大の解析対象集団(FAS)を使用した。非劣性の評価は、48週時点のHBV DNA量が29 IU/mL未満を達成した患者の割合の差(ベムリディ群-TDF群)の両側95%CI下限値が-10%より大きい場合に、ベムリディはTDFに対して非劣性であると結論付けた。
安全性 副作用はベムリディ群の581例中84例(14.5%)、TDF群292例中42例(14.4%)に認められた。その内訳は、ベムリディ群では悪心13例(2.2%)、疲労8例(1.4%)、頭痛7例(1.2%)、消化不良6例(1.0%)、下痢、腹部膨満、便秘が各4例(0.7%)、放屁、上腹部痛、腹部不快感、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、食欲減退、筋肉痛、浮動性めまい、脱毛症、そう痒症が各3例(0.5%)、胃食道逆流性疾患、嘔吐、傾眠、体位性めまい、蛋白尿、皮膚乾燥が各2例(0.3%)等で、TDF群では悪心9例(3.1%)、消化不良6例(2.1%)、疲労、頭痛が各5例(1.7%)、下痢4例(1.4%)、背部痛3例(1.0%)、貧血、副甲状腺機能亢進症、腹部膨満、放屁、上腹部痛、骨痛、傾眠、浮動性めまい、体位性めまいが各2例(0.7%)等であった。本試験において重篤な副作用は認められなかった。投与中止に至った有害事象はベムリディ群で6例(悪心2例、消化不良、下痢、嘔吐、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、リパーゼ増加、筋骨格系胸痛、脳底動脈閉塞、浮動性めまい、体位性めまい、抑うつ気分が各1例)、TDF群で3例(消化不良、腹部不快感、上腹部痛、疲労、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、不安が各1例)、死亡例はベムリディ群に1例みられた。

承認時評価資料:社内資料:国際共同第3相臨床試験(GS-US-320-0110)
Chan HLY et al.: Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1(3):185-195.
COI:ギリアド・サイエンシズ株式会社により実施

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