2018年2月現在、世界で実用化されているDAAには、プロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、非核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤、そして核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤の4クラスがあります。

これらのDAAは、その作用機序の違いからみて、赤枠でお示しした蛋白阻害剤と、青枠でお示しした核酸型製剤の2種類に分けられます。

プロテアーゼ阻害剤をはじめとする蛋白阻害剤は、標的蛋白に結合することによって、各HCV NS蛋白の活性を阻害します。

しかし、各HCV NS蛋白の活性部位にアミノ酸変異が生じると、蛋白阻害剤の結合親和性が大きく低下して阻害作用が減弱します。

一方、核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤であるソホスブビルは、蛋白阻害剤とは異なる作用を有します。ソホスブビルの活性代謝物は、ヌクレオチドの代わりにHCV NS5Bポリメラーゼの活性部位に直接取り込まれ、RNA鎖の伸長を停止させる「チェーンターミネーター」として働き、ウイルスの増殖を阻止します。

この作用機序のため、ソホスブビルに関連する耐性変異は起きにくいと考えられています。

実際、プロテアーゼ阻害剤をはじめとする蛋白阻害剤には種々の耐性変異が報告されていますが、唯一の核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤ソホスブビルにおいて報告されている主な耐性変異はS282Tのみです。
さらに、ハーボニー配合錠を用いたジェノタイプ１のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした国内第3相臨床試験において、S282T変異は認められておらず、変異の出現は稀といえます。

S282T変異を人為的に導入したin vitroでの検討において、ウイルスの増殖能は野生型の増殖能の約1割程度にまで低下していました。
つまり、仮にソホスブビルへの耐性変異株が生じたとしても、野生型に比べて増殖能が低いため、耐性変異は生じにくいと考えられています。

このような優れた耐性プロファイルを有するソホスブビルは、リン酸基を化学修飾して肝細胞内に取り込まれやすくしたプロドラッグです。肝細胞内でカルボキシルエステラーゼ１（CES1）などの酵素による代謝を受け、速やかに活性代謝物ウリジンアナログ-3リン酸となり薬効を発揮します。
ソホスブビルが肝細胞内に取り込まれやすい化学構造を有すること、CES1が肝細胞内で高度に発現する酵素であること、また代謝を受けたソホスブビルの活性代謝物は肝細胞外への移行が低下することなどから、ソホスブビルは肝細胞内に限局して効率的に作用を発揮すると考えられます。（⇒メモ欄もご参照ください）

ハーボニー配合錠は、唯一の核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤ソホスブビルとNS5A阻害剤レジパスビルを配合し、好ましい抗ウイルス効果と耐性プロファイルを併せ持つと考えられる。

抗ウイルス療法で使用される核酸型製剤は、宿主のDNA及びRNA生合成阻害による毒性を生じる可能性があります。
しかし、ヒトポリメラーゼに対するin vitroでの検討の結果、ソホスブビル活性代謝物は、ヒトDNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、ミトコンドリアRNAポリメラーゼを阻害しませんでした。 またソホスブビルは、インフルエンザウイルスなどの他のウイルスに活性を示さず、HCVに対する高い特異性が認められています

（社内資料：副次的薬理試験：PC-334-2011、PC-PSI-7851-08-0004）