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1878試験

抗HIV薬による治療経験があり、ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者を対象とし、既存治療(ATVまたはDRVを含むレジメン)からの切り替えを検討した 海外第Ⅲ相臨床試験成績(1878試験)(海外データ)

1878試験 試験概要(海外データ)

GS-US-380-1878(1878試験)1-2

1: Daar ES, et al.: Lancet HIV 2018 ; 5(7): e347.
2: 社内資料(Phase 3 study : GS-US-380-1878)(承認時評価資料).
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

目的 抗HIV薬による治療経験があり、ウイルス学的抑制が得られているHIV-1感染症患者を対象として、ブーストしたアタザナビル(ATV)またはダルナビル(DRV)+エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩(F/TDF)またはアバカビル/ラミブジン(ABC/3TC)からビクテグラビル/エムトリシタビン/テノホビル アラフェナミド(B/F/TAF:ビクタルビ配合錠)へ切り替えた場合の安全性および有効性を評価する。
対象 スクリーニング前の6ヵ月以上にわたりリトナビル(RTV)またはコビシスタット(COBI)でブーストしたATVまたはDRV+F/TDFまたはABC/3TCのいずれかからなるレジメンによってウイルス学的抑制が得られている18歳以上のHIV-1感染症患者で次の条件を満たす577例 eGFRCG注1)が50mL/min以上、承認済みまたは治験中のインテグラーゼ阻害薬の使用歴がない、F、テノホビル、ABCまたは3TCに対する耐性の記録または疑いがない
試験方法 多施設共同無作為化非盲検実薬対照試験(国際共同治験)
投与方法 対象患者を以下の2投与群のいずれかに1:1の比率で割り付けた。
ビクタルビ配合錠群:ビクタルビ配合錠(B 50mg/F 200mg/TAF 25mg)への切り替え(食事に関係なく1日1回経口投与)
ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群:RTVまたはCOBIでブーストしたATVまたはDRV+F/TDFまたはABC/3TCのいずれかからなる現在のレジメンの継続(1日1回食後に投与)
無作為化の層別化は、スクリーニング時における過去の治療レジメン群[TDFを含むレジメン(RTVまたはCOBIでブーストしたATVまたはDRV+F/TDF)およびTDFを含まないレジメン(RTVまたはCOBIでブーストしたATVまたはDRV+ABC/3TC)]に基づいて行った。
主要評価項目 FDAのスナップショットアルゴリズムによる投与48週時点の血漿中HIV-1 RNA量が50 copies/mL以上の被験者の割合に基づき、ビクタルビ配合錠に切り替えた場合とブーストしたATVまたはDRV+F/TDFまたはABC/3TCのいずれかからなるレジメンを継続した場合の有効性の比較評価(非劣性)
副次評価項目 FDAのスナップショットアルゴリズムによる投与48週時点の血漿中HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満および20 copies/mL未満の被験者の割合、投与48週時点のCD4細胞数のベースラインからの変化量、投与48週までの2投与群間での安全性および忍容性(有害事象の発現状況、腎機能、脂質・血糖パラメータ)の評価
解析計画 主要評価項目における実薬対照に対するビクタルビ配合錠の非劣性は、投与群間差(ビクタルビ配合錠群−ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群)の95.002%信頼区間の上限値が、事前に設定した非劣性マージン4%を上回らない場合と定義した。投与群間差およびその95.002%信頼区間は、2つの逆向きの片側検定を用い、条件付けを行わない正確法に基づき算出した。

注1) Cockcroft-Gault式による推算糸球体ろ過量

無作為割り付けされ、治験薬を少なくとも1回投与された577例(ビクタルビ配合錠群290例、ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群287例)を最大の解析対象集団(FAS)および安全性解析対象集団とした。

1878試験の患者背景

1878試験 有効性

(1) FDAのスナップショットアルゴリズムによる投与48週時点の血漿中HIV-1 RNA量のカットオフ値50 copies/mLによるウイルス学的転帰(FAS)(主要評価項目・副次評価項目)(海外データ)

FDAのスナップショットアルゴリズムによる投与48週時点の血漿中HIV-1 RNA量が50 copies/mL 未満であった被験者の割合は、ビクタルビ配合錠群が92.1%、ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群が88.9%でした。主要評価項目である血漿中HIV-1 RNA量が50 copies/mL以上の被験者の割合は、ビクタルビ配合錠群が1.7%、ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群が1.7%であり、群間差の両側95.002%信頼区間の上限値が事前に設定したマージン4%を下回ったことから[群間差(95.002%信頼区間):−0.0%(−2.5%~2.5%)]、ビクタルビ配合錠群は、ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群に対し、非劣性が検証されました。

(2) 投与48週時点のCD4細胞数のベースラインからの変化量(FAS)(副次評価項目)(海外データ)

投与48週時点のCD4細胞数のベースラインからの変化量の平均値(標準偏差)は、ビクタルビ配合錠群が25(151.2)cells/μL、ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群が0(159.4)cells/μLでした(最小二乗平均値の差:25 cells/μL、95%信頼区間:−2〜52 cells/μL)。

(3) 耐性変異発現例(海外データ)

1878試験 安全性

有害事象および副作用の発現状況(安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

投与48週時点で、ビクタルビ配合錠群で290例中54例(18.6%)、ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群で287例中6例(2.1%)に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、ビクタルビ配合錠群で頭痛14例(4.8%)、鼓腸7例(2.4%)、悪心7例(2.4%)等、ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群で蛋白尿2例(0.7%)等でした。
重篤な副作用として、ビクタルビ配合錠群で統合失調症1例が認められました。投与中止に至った副作用として、ビクタルビ配合錠群で統合失調症1例が認められました。死亡はビクタルビ配合錠群とATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群で各1例認められましたが、治験薬との関連は否定されました。
有害事象および副作用の発現割合(例数)は下表の通りです。

腎機能:投与48週時点における腎バイオマーカー/尿中クレアチニン比 (安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

ビクタルビ配合錠群において、UACRはベースラインから変化はなく、尿中RBP/クレアチニン比および尿中β2マイクログロブリン/クレアチニン比はベースラインから減少しました。

UACR:尿中アルブミン/クレアチニン比、RBP:レチノール結合蛋白、 ATV:アタザナビル、DRV:ダルナビル

*:両側ウィルコクソンの順位和検定(ビクタルビ配合錠群 vs ATVまたはDRVを含むレジメンの継続投与群)
Daar ES, et al.: Lancet HIV 2018; 5(7): e347.
社内資料(Phase 3 study : GS-US-380-1878)(承認時評価資料)
本試験はギリアド・サイエンシズ社より支援を受けています。著者にギリアド・サイエンシズ社より支援を受けている者が含まれます。

腎機能:投与48週時点における腎バイオマーカー/尿中クレアチニン比 (前治療レジメン別)(安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

TDF含有レジメンからビクタルビ配合錠群に切り替えた患者において、UACR、尿中RBP†/Cr比、尿中β2マイクログロブリン/Cr比のベースラインからの変化率の中央値はそれぞれ、−2.1%、−17.7%、−40.3%であった。

48週時における空腹時脂質・血糖パラメータのベースラインからの変化量 (安全性解析対象集団)(副次評価項目)(海外データ)

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