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ベクルリー点滴静注用 作用機序

ベクルリーはSARS-CoV-2のウイルス複製を阻害します

SARS-CoV-2は、ウイルス表面のスパイク蛋白を宿主細胞のACE-2受容体に結合させることで細胞内へ侵入し、細胞内部でウイルスゲノムを複製することで増殖します。ベクルリーが細胞内に取り込まれると、細胞内での代謝を得て、ヌクレオシド三リン酸型の活性代謝物であるレムデシビル三リン酸(RDV-TP)に変換されます。RDV-TPは、アデノシン三リン酸(ATP)の類似体として、SARS-CoV-2のRdRpによって複製されたRNA鎖に取り込まれ、細胞内部におけるRNA合成を阻害することでウイルスの複製を抑制します。

SARS-CoV-2 変異ウイルス

SARS-CoV-2ウイルスの変異株は、スパイク蛋白の変異として報告されています2~5。スパイク蛋白の変異により、中和抗体の有効性が低下し、宿主細胞の受容体との親和性が増すことで感染力が増強すると考えられています2、3。ベクルリーは変異したスパイク蛋白に作用するのではなく、宿主内部でのウイルスの複製を阻害します。

SARS-CoV-2の変異型臨床分離株に対するベクルリーの抗ウイルス活性(in vitro)1

変化なし:感受性の3分の2以下の低下1  プラークアッセイおよび/またはELISA法(Nタンパク質)により検出1
ベクルリーは、SARS-CoV-2変異型の臨床分離株に対し、初期のSARS-CoV-2系統に対するのと同様(3分の2以下の低下)の抗ウイルス活性を有していました1
SARS-CoV-2の変異型にベクルリーを用いたときの臨床転帰に関するデータは、現時点では得られていません。

SARS-CoV-2の増殖過程

細胞内に侵入したSARS-CoV-2は、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)によって複製され、増殖します。ベクルリーは、RdRpによるRNA複製過程を阻害することでウイルス増殖を抑制します。

ベクルリーが細胞内に取り込まれると、細胞内での代謝を得て、ヌクレオシド三リン酸型の活性代謝物であるレムデシビル三リン酸(RDV-TP)に変換されます。

RDV-TPは、アデノシン三リン酸(ATP)の類似体としSARS-CoV-2のRdRpによって複製されたRNA鎖に取り込まれます。

これにより、RNA鎖の伸長反応を少し遅れて停止させます。このように、ベクルリーはRNAの複製を阻害することによって、ウイルス増殖を抑制します。

<イメージ図>
https://www.vekluryhcp.com/about/about-moa.php

COVID-19の病期と臨床所見(文献10~13より作成)

ウイルスの増殖を抑制するベクルリーは、ウイルス増殖期にある早期ステージで最大の効果を発揮し、免疫抑制薬/抗炎症薬は後期ステージでよりベネフィットがあると考えられています。

1. Hoffman M, et al.: Cell 2020; 181: 171.
2. ECDC. 2020. Available at: https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/SARS-CoV-2-variant-multiple-spike-proteinmutations-United-Kingdom.pdf. Accessed February 2021.
3. Faria NR, et al. Virological.org. 2021. Available at: https://virological.org/t/genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-manaus-preliminary-findings/586. Accessed February 2021.
4. Rambaut A, et al. Virological.org. 2020. Available at: https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergentsars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563. Accessed February 2021.
5. Garry RF, et al. Virological.org. 2021. Available at: https://virological.org/t/spike-protein-mutations-in-novel-sars-cov-2-variants-ofconcern-commonly-occur-in-or-near-indels/605. Accessed February 2021.
6. VEKLURY (RDV). Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-information_en.pdf. Accessed February 2021.
7. Gao Y, et al.: Science 2020; 368: 779.
8. Tchesnokov EP, et al.: J Biol Chem 2020. doi.org/10.1074/jbc.ac120.015720.
9. Eastman RT, et al.: ACS Cent Sci 2020; 6: 672.
10. 社内資料(PC-540-2026試験)
11. NIH COVID-19 Treatments Guidelines Last Updated: December 3, 2020. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-management/ (2021年2月9日閲覧)
12. Cevik M, et al.: BMJ 2020; 371: m3862.
13. Cano EJ, et al.: Chest 2021; 159(3):1019-1040.
14. Lippi G, et al.: Ann Transl Med 2020; 8(11): 693.

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