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NIAID ACTT-1試験(国際共同第Ⅲ相試験)

試験概要

目的 18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者に対するレムデシビルの安全性と有効性を検討する。
対象 18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者1,063例(米国、デンマーク、英国、ギリシャ、ドイツ、韓国、メキシコ、スペイン、日本、シンガポールの73施設)
方法 国際多施設共同、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較、第Ⅲ相試験。患者を無作為化し、レムデシビルを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に1:1の比率で割り付けた。
主要評価項目 無作為化後28日目までにおける回復までの時間
副次評価項目 15日目の臨床状態、14日目及び28日目における死亡割合、有害事象の発現状況
解析計画 回復は、患者が8段階の順序尺度(1.活動に制限がない退院、2.活動制限及び/又は在宅酸素療法が必要な退院、3.酸素吸入や治療が不要な入院、4.酸素吸入は不要だが治療が必要な入院、5.酸素吸入が必要な入院、6.非侵襲的換気又は高流量酸素による管理が必要な入院、7.侵襲的人工呼吸器又はECMOによる管理が必要な入院、8.死亡)の1、2、3のうちのいずれかを満たすことと定義した。主要評価項目である回復までの時間はKaplan-Meier法で解析し重症度で層別化したlog-rank検定で評価し、回復率比を層別化Coxモデルで算出した。主要評価項目及び15日目の臨床状態についてベースライン時の属性(性別、年齢等)、重症度、症状の持続期間によるサブグループ解析を行った。

Beigel JH, et al.: N Engl J Med 2020 May 22. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Online ahead of print.
本論文の著者の一部はギリアド・サイエンシズ社の社員です。

症例構成

Copyright ©2020 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission.
Beigel JH, et al.: N Engl J Med 2020 May 22. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Online ahead of print.
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ベースライン時の人口統計学的及び臨床的特性*

*:「±」は平均値±SDを示す。 パーセンテージは端数処理のため合計で100にならない場合がある。
IQRは四分位範囲を示す。
†:人種及び民族集団は患者からの報告に基づく。
‡: 2020年4月28日時点で15例の症状発現に関するデータがなかった。
133例で合併症に関するデータがなく10例で不完全だった。

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累積回復率(主要評価項目)

全体(A)及びベースライン時の順序尺度スコア4(B)、5(C)、6(D)、7 (E)の患者のKaplan-Meier法による累積回復率を示す。P値は層別log-rank検定による。

対象 18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者1,063例
方法 国際多施設共同、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較、第Ⅲ相試験。患者を無作為化し、レムデシビルを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に1:1の比率で割り付けた。

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15日目における臨床状態(ITT集団)(主要評価項目・副次評価項目)

対象 18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者1,063例
方法 国際多施設共同、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較、第Ⅲ相試験。患者を無作為化し、レムデシビルを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に1:1の比率で割り付けた。

*:P値と信頼区間(CI)は多重比較に対して調整していない。「NE」は推定できないことを示す。
†:回復率比とハザード比は層別化Coxモデル、P値は層別化log-rank検定で算出した。 1を超える回復率比はレムデシビル群が優位であることを示す。 ハザード比が1未満の場合レムデシビル群が優位であることを示す。

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15日目における臨床状態(ITT集団)(副次評価項目)

対象 18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者1,063例
方法 国際多施設共同、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較、第Ⅲ相試験。患者を無作為化し、レムデシビルを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に1:1の比率で割り付けた。

*:P値と信頼区間(CI)は多重比較に対して調整していない。「NE」は推定できないことを示す。
‡:15日目のスコアは前日までのもっとも重症度の高いスコアとした。レムデシビル群では103例の患者がデータ固定時の15日目にスコアがなかった(軽度から中等度が11例、重症が92例)。プラセボ群では109例がデータ固定時の15日目のスコアがなかった(軽症から中等症の12例、重症が97例)。 2例が無作為化の15日後に死亡しスコアには含まれているが、14日目までの死亡率の推定には含まれていない。オッズ比とP値は比例オッズモデルにより算出した。オッズ比が1を超える場合、レムデシビル群が優位であることを示している。

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Beigel JH, et al.: N Engl J Med 2020 May 22. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Online ahead of print.
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サブグループ別の回復時間

対象 18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者1,063例
方法 国際多施設共同、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較、第Ⅲ相試験。患者を無作為化し、レムデシビルを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に1:1の比率で割り付けた。

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5例以上に認められた重篤な有害事象(副次評価項目)

対象 18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者1,063例
方法 国際多施設共同、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較、第Ⅲ相試験。患者を無作為化し、レムデシビルを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に1:1の比率で割り付けた。

No.:少なくとも1つの事象を報告した患者数。腎障害は1つの群でのみ発現したので表には記載していない。
a 糸球体濾過率減少かつ/又は急性腎障害が認められた患者の合計はレムデシビル群で7、プラセボ群で9であった。
b 低酸素症かつ/又は呼吸窮迫が認められた患者の合計はレムデシビル群で13、プラセボ群で15であった。

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Beigel JH, et al.: N Engl J Med 2020 May 22. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Online ahead of print.
本論文の著者の一部はギリアド・サイエンシズ社の社員です。

5例以上に認められた重篤ではない有害事象(副次評価項目)

対象 18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者1,063例
方法 国際多施設共同、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較、第Ⅲ相試験。患者を無作為化し、レムデシビルを点滴静注で初日に200mg投与した後、10日目まで1日1回100mg投与する群とプラセボ群に1:1の比率で割り付けた。

No.:少なくとも1つの事象を報告した患者数。菌血症は1つの群でのみ発現したので表には記載していない。
a 貧血かつ/又はヘモグロビン減少が認められた患者の合計はレムデシビル群で43、プラセボ群で47であった。
b リンパ球減少症かつ/又はリンパ球数減少が認められた患者の合計はレムデシビル群で14、プラセボ群で28であった。
c 糸球体濾過率減少、急性腎障害、血中クレアチニン増加かつ/又はクレアチニンクリアランス減少が認められた患者の合計はレムデシビル群で40、プラセボ群で38であった。
d トランスアミナーゼ上昇、AST増加かつ又はALT増加が認められた患者の合計はレムデシビル群で22、プラセボ群で31であった。
e 高血糖かつ又は血糖値上昇が認められた患者の合計はレムデシビル群で22、プラセボ群で17であった。
f 低酸素症、呼吸困難かつ又は呼吸窮迫が認められた患者の合計はレムデシビル群で16、プラセボ群で17であった。

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